氯硝西泮的不良反应认识进展

孙振晓孙宇新于相芬

（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南 250012）

氯硝西泮的不良反应认识进展

孙振晓1孙宇新2于相芬1

（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南 250012）

随着氯硝西泮在临床上的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深入，本文对氯硝西泮所致意识障碍、诱发癫痫大发作、诱发躁狂、口腔烧灼综合征、睡行症、体温不升、粒细胞减少、血尿、药物性肌病、过敏性休克、皮疹、撤药综合征以及对呼吸系统、眼部、胎儿、新生儿及哺乳婴儿的影响等作一综述。

氯硝西泮；不良反应；进展

1 意识障碍

氯硝西泮可致意识障碍，多在大剂量时发生。张虹[3]报道首次服用小剂量氯硝西泮致意识障碍1例，患者系49岁男性精神分裂症患者，入院后1周应用利培酮2 mg，qd，po合并阿普唑仑0.4 mg， qn，po治疗，因睡眠欠佳，将阿普唑仑改为氯硝西泮2 mg，qn，po，首次服药后约 1小时，患者出现意识不清，行为无目的性，对问话回答不切题，时间、地点定向障碍，停用氯硝西泮，第3天意识恢复，对前2天的表现不能回忆。后将利培酮加量，未再使用苯二氮类药物，患者未再出现意识障碍。魏学萍等[4]报道氯硝西泮与氯氮平联用致谵妄1例，患者系50岁男性患者，应用氯氮平100 mg，qn，po合并氯硝西泮6 mg，qn，po，出现意识模糊，妄闻、妄见、错记、错认、行为紊乱，经停药、对症处理后恢复。

2 诱发癫痫大发作

有人曾提出氯硝西泮可加重癫痫大发作。魏向东[5]报道 3例不同类型癫痫患者，既往均无癫痫大发作史，在应用各型首选药物疗效不佳时，改用氯硝西泮1 mg，im，首次用药后10～ 18分钟突然出现癫痫大发作，再次应用氯硝西泮后又被诱发，停用后未再出现。其诱发癫痫大发作的机制未明，应用氯硝西泮治疗癫痫时应注意此点。

3 诱发躁狂

Dorevitch A[6]报道1例41岁慢性精神分裂症患者，加用氯硝西泮治疗2周后，当剂量增至8mg，qd，po时，出现兴奋话多、吹嘘夸大、激动、失眠等类躁狂样表现，应用电休克治疗，渐停氯硝西泮，躁狂症状改善。王振学等[7]报道 2例海洛因依赖患者分别在应用氯硝西泮6 mg，qd，ivdrip及4 mg，qn，po后出现类躁狂样表现，停药后消失。

4 口腔烧灼综合征（BMS）

BMS系指口腔黏膜表现正常，而患者主诉受累部位有烧灼样或者烫伤感觉。Culhane NS等[8]报道1例52岁的女性焦虑症患者应用氯硝西泮4周后，出现持续的口腔烧灼感，口腔黏膜正常，实验室检查未见异常。减少氯硝西泮剂量，口腔烧灼感减轻，但患者仍无法忍受，停用氯硝西泮，口腔烧灼感完全缓解。再次应用氯硝西泮后，又出现口腔烧灼感，停用氯硝西泮后又消失，提示系氯硝西泮所致BMS。

5 睡行症

6 体温不升

崔永新[10]报道氯硝西泮与抗精神病药物联用导致体温不升5例，2例应用氯丙嗪（300～400mg/d，po），3例应用氯氮平 （150～350 mg/d，po）期间，应用氯硝西泮注射液 3～ 4 mg，qd，ivdrip，2例用药 1次（每次 3 mg），3例用药2次（每次4 mg）后出现体温不升，经补液、保暖等处理后，体温在8～ 16小时内恢复正常。体温持续不升可能与药物对体温调节中枢过度抑制有关。

7 呼吸系统

7.1 呼吸抑制

氯硝西泮可引起呼吸抑制，严重时可致死。薛玉玲[11]报道1例65岁女性患者，因面部及四肢肌肉抽颤给予安定、维生素 E、乳酸钙等治疗，症状未见好转。给予氯硝西泮3 mg，qd，ivdrip，7天后症状基本消失，将氯硝西泮改为1 mg，qd，ivdrip，但1周后患者出现共济失调而摔倒，随后又出现肌肉抽颤和交感神经兴奋症状，给予多塞平50 mg，tid，po，奋乃静4 mg，tid，po，氯硝西泮2 mg，qn，ivdrip。当首次给予氯硝西泮2 mg，ivdrip后30分钟，患者出现胸部肌肉颤动加重，呼吸浅快等症状，1小时后出现呼吸肌麻痹和呼吸中枢抑制现象，经抢救无效死亡。何效海等[12]报道氯硝西泮致心跳呼吸抑制1例，系44岁女性癔症患者，给予氯硝西泮2 mg，ivdrip，输液过程无不良反应，用药后3小时患者突然出现面色苍白，口唇紫绀、四肢厥冷、呼吸暂停，脉搏细弱（42次/分），心音低钝，呼之不应，瞳孔散大，压眶反射消失，血压下降为60/41 mmHg，体温35.3℃，经抢救后恢复。余亚珍等[13]报道1例35岁男性海洛因成瘾患者，在应用美沙酮递减脱毒治疗期间，因睡眠障碍，加用氯硝西泮 2 mg，qn，ivdrip和氯氮平 25 mg，qn，po，2天后出现呼吸抑制，经抢救后恢复。

7.2 急性肺水肿

黄仁君等[14]报道氯硝西泮与氯氮平联用致急性肺水肿3例，其中，男1例，女2例，年龄23～29岁，应用氯硝西泮8mg/d，po合并氯氮平200～300 mg/d，po，2～ 3天后出现急性肺水肿，表现为呼吸急促，面色苍白，口唇发绀，大汗淋漓，口腔和鼻腔涌出大量粉红色泡沫样痰，双肺闻及大量水泡音，经吸氧、应用强心剂、利尿剂、氨茶碱、激素和支持治疗后恢复。

7.3 呼吸道阻塞

兰胜作[15]报道8例患者氯硝西泮与氯氮平联用致呼吸道阻塞，其中，男5例，女3例；年龄19～45岁。8例患者均给予氯氮平25～ 50 mg，qd，po，渐增至200～ 450 mg/d，po，同时给予氯硝西泮2～ 4 mg/d，im。在给予氯硝西泮肌内注射后2～ 8小时内出现急性呼吸道阻塞的症状，突然咳嗽、咯出大量白色泡沫样分泌物，窒息、紫绀、反应迟滞，经抢救在8小时内缓解。薄其文[16]报道1例33岁男性海洛因依赖患者，行美沙酮脱毒治疗，日总量第1天150 mg，第2天70 mg，因睡眠障碍，给予氯硝西泮 4 mg，qn，po，2天后出现窒息，经抢救后恢复。

8 粒细胞减少

氯硝西泮致粒细胞减少罕见。李业光[17]报道1例40岁女性癔症患者，应用马普替林（渐增至100 mg/d，po）及氯硝西泮1 mg，qn，im，1周后患者述头晕，乏力，急查血常规：白细胞计数2.5× 109/L，中性粒细胞百分比 48%，淋巴细胞百分比52%。首先停用氯硝西泮，马普替林继续原量应用，并加用利血生、维生素 B4治疗，粒细胞恢复正常。再次加用氯硝西泮 2 mg，tid，po，4天后白细胞计数又降至3.2×109/L，中性粒细胞百分比37.5%、淋巴细胞百分比62.5%，立即停用氯硝西泮，余治疗同前，1周后白细胞恢复正常。

9 血尿

裴建忠等[18]报道1例50岁女性失眠、焦虑患者服用氯硝西泮3天后出现血尿，尿常规示：尿潜血（＋＋＋）、蛋白（＋）、红细胞4个/HP，其他实验室检查、静脉肾盂造影及腹部CT扫描等均未见异常，停用氯硝西泮后，血尿逐日减轻至无肉眼血尿。再次口服氯硝西泮，第2天又出现肉眼血尿，停服后血尿渐消失。提示血尿为氯硝西泮所致。

10 药物性肌病

氯硝西泮诱发药物性肌病罕见。Gupta R等[19]报道1例15岁男性患者应用氯硝西泮1 mg，tid，po，1天后，出现焦虑、烦躁、共济失调、呕吐，伴肌酶升高达5 969 U/L（正常上限：195 U/L），停用氯硝西泮1个月后，所有症状消失，肌酶恢复至正常水平。陈阳等[20]报道1例63岁女性患者因失眠症应用氯硝西泮 2 mg，qn，po，4年后出现四肢疲乏，肩颈部不适，头部胀痛紧束感，情绪低落，不愿活动。体格检查未见异常。实验室检查见血肌酸激酶（CK）水平显著升高，最高达29 383 U/L，肌红蛋白增高，肌电图示轻度肌源性损害，肌肉病理NADH、SDH染色可见线粒体分布紊乱，COX染色见个别活性缺失纤维。停用氯硝西泮后，CK水平逐渐降低，随着肌酶水平下降，患者四肢疲乏、肩颈部不适、情绪低落等症状逐渐缓解。符合药物性肌病的诊断。

11 过敏性休克

麦以成等[21]报道 1例 26岁男性海洛因依赖患者，给予氯硝西泮2 mg，ivdrip作辅助脱毒治疗，输液约 20分钟后，患者诉全身瘙痒，头昏，心慌等，检查体温36.5℃，呼吸24次/分，心率110次/分，律齐，心音低钝，血压66/30 mmHg，双侧瞳孔直径3 mm，等大等圆，对光反射存在，全身皮肤潮红，可见大片状红色斑疹，旋即患者面色苍白，四肢湿冷，神志模糊，立即停用氯硝西泮，并给予吸氧、输液扩容、地塞米松、葡萄糖酸钙、异丙嗪、肾上腺素等治疗，约30分钟后患者血压升至105/66 mmHg，脉搏90次/分，呼吸20次/分，神志转清。

12 眼部

12.1 复视

氯硝西泮可致复视。邓炳烜等[22]报道1例54岁男性抑郁症患者，给予氯米帕明 50 mg，qd，ivdrip，氯硝西泮1 mg，bid，po，两天后出现双眼复视，停用氯硝西泮，给予阿普唑仑0.4 mg，bid，po，次日复视症状消失。孙振晓[23]遇到氯硝西泮致复视 2例，1例为54岁女性广泛性焦虑症，惊恐发作患者。在给予氯硝西泮1 mg，ivdrip，输入10分钟后，出现视物模糊，复视，立即减慢滴速，症状无缓解，停止输液，15分钟后复视消失。眼部检查未发现异常。第2天当输入氯硝西泮10分钟后再次出现视物模糊，复视，停止输液15分钟后消失。后应用文拉法辛（100mg/d）合并坦度螺酮（30mg/d）治疗，病情渐缓解，未再出现复视现象。另1例为52岁男性脑梗死、卒中后抑郁、高血压病患者，给予调脂、降压、改善循环、营养脑神经治疗的同时，给予氯硝西泮1 mg，qd，ivdrip时出现复视，减至0.5 mg，qd，ivdrip仍有，而减至0.25 mg，qd，ivdrip后复视消失，后改为氯硝西泮 1 mg，qn，po，未再出现复视现象，提示氯硝西泮所致复视似与剂量有关。

12.2 失明

任光星[24]报道 1例18岁男性癫痫伴发精神障碍患者，应用氯硝西泮1 mg，bid，im。第2天抽搐发作4次，遂将氯硝西泮增至2 mg，bid，im。第5天抽搐控制，精神症状改善，将氯硝西泮减为1 mg，bid，im。第6天患者出现失明，查对光及调节反应迟钝，瞳孔1.5 mm，眼底无明显异常，视力为“0”。经停用氯硝西泮，视力逐渐恢复。

12.3 视网膜病变

Gatzonis S等[25]报道1例36岁女性患者长期服用氯硝西泮，出现视力障碍，眼底镜检查荧光素血管造影示后极视网膜色素上皮细胞轻度脱色，患者无遗传性视网膜变性疾病史，未应用其他视网膜毒性药物，认为视网膜病变与长期应用氯硝西泮有关。

13 皮疹

Amichai B等[26]报道氯硝西泮致多形性红斑型药疹1例，根据临床资料及巨噬细胞移动抑制因子试验阳性作出诊断。毕瑞[27]报道氯硝西泮与卡马西平联用致粟粒状充血性皮疹1例，系66岁女性癫痫发作患者，应用卡马西平100 mg，tid，po，控制癫痫症状。单用卡马西平时未见皮疹出现。因癫痫症状控制不佳，联用氯硝西泮片 1 mg，tid，po。3天后，患者周身可见散在粟粒状充血性皮疹。遂停用卡马西平、氯硝西泮，给予苯海拉明20 mg，bid，im，炉甘石洗剂擦拭患处，皮疹逐渐消失。

14 撤药综合征

氯硝西泮因属长半衰期药物，一般不易出现撤药反应。喻东山[28]报道1例37岁的男性惊恐障碍患者，已应用氯硝西泮1 mg，n，2 mg，qn，po近2年。医生让其减至0.5 mg，bid，po，当晚感觉手脚好象不是自己的，走路飘飘然，像在月球上飘（人格解体），一转身好像要晕倒（头晕），恶心，持续7天无改善，恢复氯硝西泮原量后，第1天头晕消失，第2天人格解体好转，第3天恢复正常。笔者曾遇到1例65岁男性失眠症患者应用氯硝西泮 2 mg，qn，po，3年余，因“视网膜脱离”行手术治疗，而停用氯硝西泮，停药第5天出现走路不稳，像踩在棉花上，恶心，焦虑不安，头脑不清晰，患者感到与周围环境有“一层隔膜”，凭空看到院子里有一群人在批斗他人，称快轮到批斗他了，要用刀子割他，复用氯硝西泮 2 mg，qn，po，3天后恢复正常。胡慧军等[29]报道以发热为主要表现的氯硝西泮戒断症状1例，系31岁男性一氧化碳中毒后脑病患者，已应用氯硝西泮2 mg，tid，po，2.5个月，减为1 mg，tid，po，5天后全部停用。停药后第3天患者出现体温上升，最高达39.3℃，除心率增快外，心肺查体无明显异常。实验室及胸部X线检查亦无异常，排除感染性疾病，对症处理疗效不佳。停药后第6天中午开始继续给予氯硝西泮2 mg，tid，po，当日夜间体温降至38℃以下，继续服药，次日体温恢复正常，此后继续服药，体温正常。汪春运[30]报道氯硝西泮戒断与人格解体相关联1例，系30岁男性广泛性焦虑症患者，已应用氯硝西泮1 mg，qd，po，帕罗西汀20 mg，qd，po，氟伏沙明 100 mg，qd，po，两年以上，停药第3天感觉迟钝，第4天感到自己的肉体和灵魂不在一起，感官迟钝，反应能力慢，思维能力下降，魂不守舍，重新服药5小时内，躯体和精神合一，灵魂又回到身体里，感官不迟钝了，反应也跟上了，思维能力上升。

15 对胎儿、新生儿及哺乳婴儿的影响

15.1 致畸

文献报道5例妊娠头3月服用氯硝西泮的妇女，生出5例重性畸形儿，其中2例双侧腹股沟疝，1例双侧腹股沟疝伴室间隔缺损，1例隐睾，1例肾盂输尿管连接部梗阻[31]。也有妊娠头3个月服氯硝西泮导致心房中隔缺损和先天性髋关节脱位的病例报道[32]。

15.2 新生儿不良反应

妊娠末期服氯硝西泮，新生儿可有中毒症状，如思睡、不能喂食、肌张力低下、窒息、发绀，氯硝西泮有抗胆碱能作用，可引起麻痹性肠梗阻。氯硝西泮的半衰期长（30～ 60小时），妊娠末期服氯硝西泮，生出的婴儿不易有撤药症状[31]。

15.3 哺乳婴儿不良反应

文献报道1例母亲服氯硝西泮哺乳，到哺乳第10周时，婴儿出现间断性过度呼吸，另1例哺乳母亲在妊娠期和分娩后一直服氯硝西泮5.5 mg/d，引起新生儿呼吸抑制、肌张力过低、窒息和发绀，因此，当哺乳母亲服氯硝西泮时，应监测婴儿有无窒息[33]。

氯硝西泮除引起镇静、困倦、头晕、共济失调等常见不良反应外，还可引起意识障碍、诱发癫痫大发作、躁狂、BMS、睡行症、体温不升、粒细胞减少、血尿、药物性肌病、过敏性休克、皮疹、撤药综合征及对呼吸系统、眼部、胎儿、新生儿及哺乳婴儿的影响等多种不良反应，临床上在应用该药时，应严密观察药物不良反应，及时发现，及时处理，以减轻患者的痛苦，提高生活质量。

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Progress on the Understanding of Adverse Reactions of Clonazepam

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 2013 Grade of Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

With the extensive clinical use of clonazepam，the understanding of its adverse reaction is constantly profound.In this article a review was made on the syndromes induced or associated w ith clonazepam such as disturbance of consciousness，grand mal epilepsy，manic status，burning mouth syndrome，sleepwalking，low temperature，granulocytopenia，hematuria，myopathies，anaphylactic shock，rash，clonazepam w ithdrawal syndrome，and the influence on respiratory system，eye，fetal，neonatal and breast-feeding baby.

Clonazepam；Adverse Reaction；Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.06.008

2014-12-09）

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者E-mail：szx.ywk@163.com