正五聚蛋白3用于老年急性缺血性脑卒中患者病情评估及预后价值

靳云姗 魏琰 张俊领 崔永健 王晓莉 张维文 高倩 卢蕾

(哈励逊国际和平医院神经内二科，河北 衡水 053000)

依照全球疾病负担全球疾病谱研究结果显示〔1〕，心血管疾病、脑卒中、糖尿病、癌症、慢性肺病等成为影响全球人体健康的主要问题。急性缺血性脑卒中是指各种原因导致机体局部或广泛脑血管狭窄甚至闭塞，脑组织血液供应中断，发生循环障碍，造成脑组织缺氧缺血，脑组织软化坏死、神经功能缺损的脑血管疾病〔2,3〕。急性缺血性脑卒中发病率高、致残率高、死亡率高，尤其是对于老年患者来说，患者身体功能下降，合并基础疾病较多，预后较差，不仅危害患者健康及生命安全，还为家庭及社会带来巨大负担〔4〕。目前，如何有效预防急性缺血性脑卒中发生，降低致残和死亡率已经成为临床研究中的热点与难点。正五聚蛋白(PTX)3属于C-反应蛋白(CRP)同家族炎症反应蛋白，由血管内皮细胞及巨噬细胞在白细胞介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF)作用下分泌的长链PTX分子,由颗粒型白细胞、内皮细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等合成，具有炎症反应调节作用，在免疫反应中扮演重要角色〔5～7〕。研究表明PTX3可直接、准确反映局部血管炎症，而缺血性脑卒中发生后的炎症反应是缺血中心及周围区神经损伤发生的重要机制〔8〕。本研究通过观察老年急性缺血性脑卒中患者血清PTX3水平变化，探讨其用于老年急性缺血性脑卒中患者病情评估及预后预测价值，旨在为该病的早期治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1一般资料 选取2014年4月至2015年4月哈励逊国际和平医院100例首发急性缺血性脑卒中老年患者纳入观察组。其中男61例，女39例；年龄60～82岁，平均(72.06±7.06)岁；梗死部位：脑干8例，小脑7例，丘脑25例，侧脑室旁10例，基底节区45例，脑叶5例。纳入标准：(1)符合全国第四届脑血管学术会议修订的急性缺血性脑卒中诊断标准〔9〕，经颅脑 CT 及头颅磁共振成像(MRI)确诊；(2)年龄≥60岁；(3)首次发病，且发病时间低于24 h；(4)经医院伦理委员会通过，患者及家属知情并同意。排除标准：(1)心源性、小动脉病变导致的脑梗死；(2)既往脑出血、脑梗死、蛛网膜下腔出血史；(3)心力衰竭、瓣膜性心脏病、心肌病患者；(4)合并血液系统或自身免疫性疾病；(5)合并恶性肿瘤；(6)服用炎症抑制药、免疫抑制剂、激素患者；(7)合并严重感染或慢性炎症患者；(8)既往开颅手术史。并同时选择医院体检的健康体检者100例为对照组，其中男51例，女49例；年龄60～83岁，平均(72.15±6.94)岁。两组性别、年龄无显著差异(P>0.05)。

1.2临床治疗 入院后均给予易消化、清淡饮食，限制钠盐的摄入量，保证大便通畅，预防颅内压升高、预防脑水肿，依照患者呼吸、心率、血压等情况进行动脉或静脉溶栓、抗血小板聚集治疗等。

1.3一般资料采集 采集患者入院后基本临床资料：①一般情况：性别、年龄、体重指数(BMI)、生命体征(体温、呼吸、脉搏、血压)、既往疾病史；②辅助检查：血常规、血气分析、影像学检查、生化指标等。

1.4标本采集及检测 观察组入院后12 h内抽取5 ml静脉血，对照组于体检当日清晨空腹抽取5 ml静脉血，2 h内离心(4 000 r/min,3 min)取得血清，置于-80℃条件下保存待用，通过酶联免疫吸附试验检测血清PTX3浓度，试剂盒由武汉优尔生公司提供，操作步骤均严格按照说明书进行，仪器为迈瑞BS-490全自动生化分析仪。

1.5病灶直径评估 根据入院前首次CT/MRI所示病灶直径大小,以Adama分型法的标准〔10〕,将病灶直径<1.5 cm者纳入腔隙性梗死组，直径1.5～3.0 cm者纳入小梗死组，直径>3.0 cm并累及2个脑解剖部位者纳入大梗死组。

1.6疾病程度评估 所有患者在入院时采用美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)〔11〕评价神经功能缺损情况，从意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症进行评价，评分0～42分，分数越高，代表神经功能缺损越严重。NIHSS评分<5分者轻度组，5～20分者中度组，>20分者纳入重度组。

1.7疾病预后评估 根据发病4个月的改良 Rankin 量表(mRS)评分〔12〕评价神经功能预后，完全无症状计0分；有症状，但无明显的功能障碍，可顺利完成所有日常工作及生活计1分；轻度残疾，不能完成所有病前活动，但可在无帮助下照料自身日常事务计2分；中度残疾，需部分他人帮助，可独立行走计3分；中重度残疾，不可独立行走，需他人帮助日常生活计4分；重度残疾，需卧床，大小便失禁，生活完全依赖他人计5分，将mRS评分≤2 分者纳入预后良好组，>2分者纳入预后不良组。

1.8统计学方法 采用SPSS20.0软件进行多组间F检验，组间独立样本t检验；χ2检验及多元Logistic回归分析和Spearman相关性分析。绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估血清PTX3水平检测对急性缺血性脑卒中患者病情及预后的评估价值。

2 结 果

2.1观察组与对照组血清PTX3表达比较 观察组血清PTX3水平〔(4.22±0.41)ng/ml〕显著高于对照组〔(1.26±0.15)ng/ml，P<0.05〕。

2.2影响急性缺血性脑卒中患者PTX3表达单因素分析 100例患者中将PTX3水平>4.22 ng/ml的患者纳入高表达组，PTX3水平≤4.22 ng/ml的患者纳入低表达组。不同性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史患者血清PTX3情况无显著差异(P>0.05)；有高血压史、糖尿病史、大梗死面积、神经功能缺损程度较高、预后不良患者血清PTX3高表达比率显著高于其他患者(P<0.05)。见表1。

表1 影响急性缺血性脑卒中患者PTX3表达单因素分析(n)

2.3影响老年急性缺血性脑卒中患者PTX3表达多因素分析 将上述因素差异有统计学意义项纳入多因素Logistic回归模型，以PTX3表达结果作为因变量，以上述差异有统计学意义项作为自变量并进行赋值，高血压史(否=0，是=1)、糖尿病史(否=0，是=1)、病灶面积(腔隙性梗死=0，小梗死=1，大梗死=2)、神经功能缺损程度(轻度=0，中度=1，重度=2)、近期预后(良好=0，不良=1)，将该5个因素进行多元 Logistic 回归分析，结果显示高血压史、糖尿病史、大面积病灶、重度神经功能缺损、近期预后不良是急性缺血性脑卒中患者PTX3高表达的独立危险因素。见表2。

表2 影响老年急性缺血性脑卒中患者PTX3表达多因素分析

2.4血清PTX3对梗死灶面积评估价值 大梗死组血清PTX3水平〔(5.43±0.34)ng/ml〕显著高于小梗死组〔(4.11±0.31)ng/ml〕，小梗死组显著高于腔隙性梗死组〔(2.99±0.25)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3鉴别大梗死与小梗死、小梗死与腔隙性梗死ROC曲线下面积(AUC)见表3、图1。

表3 血清PTX3对梗死灶面积评估价值

大梗死与小梗死

2.5血清PTX3对患者神经功能缺损严重程度评估价值 神经功能缺损重度组血清PTX3水平〔(5.61±0.49)ng/ml〕显著高于中度组〔(4.83±0.38)ng/ml〕，中度组显著高于轻度组〔(2.90±0.24)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3鉴别诊断轻度与中度缺损、中度与重度缺损ROC AUC。见图1、表4。

表4 血清PTX3对患者神经功能缺损严重程度评估价值

2.6血清PTX3与患者梗死面积与神经功能缺损严重程度相关性 血清PTX3分别与患者梗死面积与神经功能缺损程度呈正相关(r=0.714、0.698，均P<0.05)。见图2。

图2 血清PTX3与梗死面积、神经功能缺损程度相关性

2.7血清PTX3对患者近期预后评估价值 预后良好组血清PTX3水平〔(3.55±0.35)ng/ml〕显著低于预后不良组〔(5.11±0.41)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3对患者近期预后预测ROC AUC为0.739〔95%CI(0.641～0.837)〕，截点值4.35 ng/ml，灵敏度72.10%，特异度68.40%。见图3。

图3 血清PTX3对患者近期预后评估ROC曲线

3 讨 论

研究表明炎性反应在脑循环动脉粥样硬化斑块形成及磨损破裂中具有关键性作用〔13〕。PTX3是 PTX超家族中的新型炎症因子，共由381个氨基酸构成，主要在巨噬细胞、成纤维细胞、活化的内皮细胞、树突细胞及其他细胞中生成〔14〕。一般来说，正常机体血清中的PTX3含量较低，但受到炎症反应刺激后，病变血管位置PTX3浓度迅速升高，并于6～18 h内达到峰值，说明其可有效反映局部炎症状况〔15,16〕。此外，PTX3参与细胞凋亡、免疫、血管重塑过程，在心血管疾病领域具有重要意义。赵永刚等〔17〕研究表明急性缺血性脑卒中患者血浆 PTX3水平明显高于正常人，PTX3水平在急性脑损伤包括缺血性和出血性脑卒中发生后,明显增高， PTX3参与脑卒中发生过程。本研究与上述研究结果一致。急性缺血性脑卒中由于缺血缺氧致TNF-α、IL-1释放增加，引起巨噬细胞、血管内皮细胞等大量表达PTX3。韩雪等〔18〕研究显示脑卒中患者随梗死面积增大，PTX3水平升高，与小面积梗死相比，大面积梗死患者PTX3表达显著增高。本研究与上述研究结果一致。PTX3使炎性反应加重，造成血管内皮细胞损伤，诱发机体补体、凝血系统激活，引发脑微循环障碍，促进血液高凝状态，加大血栓形成，另外PTX3可导致促纤维细胞生长因子的失活，使粥样硬化管壁变薄，进一步加重损伤〔19〕。本文分析 PTX-3对老年急性缺血性脑卒中患者梗死灶大小的评估价值，其鉴别大梗死与小梗死、小梗死与腔隙性梗死ROC AUC略低于Shindo等〔20〕研究结果，这可能是由于本研究纳入的研究对象均为老年患者，合并高血压、糖尿病者较多，对研究结果造成一定的影响。Augello等〔21〕研究比较急性缺血性脑卒中患者与对照组血清PTX3水平，急性缺血性脑卒中组血清PTX3水平明显高于对照组，且增高程度与疾病严重程度相关。本研究分析血清 PTX3水平在急性缺血性脑卒中患者病情严重程度中的评估价值，结果显示血清 PTX3在评价轻度与中度及中度与重度脑损伤诊断价值较高。进一步表明血清 PTX3水平与炎性反应程度密切相关，可有效反映病情严重程度。急性缺血性脑卒中发生时炎症反应明显，炎性信号激活小胶质细胞经典激活M1表型，诱发转录，核转录因子激活，进一步促进IL-1、TNF-α 等促炎性因子生成，促进肝细胞hs-CRP生成，促进产生PTX3加重炎症反应，导致脑损伤程度加重〔22〕。

姜扬等〔23〕研究显示高水平PTX3意味着急性缺血性脑卒中患者远期转归不良。本研究与上述研究结果一致。PTX3可促进内皮组织因子表达上调，促进血液高凝，加大血栓形成风险。PTX3在氧化低密度脂蛋白形成中具有重要作用，加重内皮损伤，抑制损伤修复。血清 PTX3水平升高导致多细胞结构遭到破坏，影响细胞物质转运、信息传递、能量转化过程，加重中枢神经元损伤，影响脑代偿功能及缺血区域的脑组织再灌注〔24〕。本研究分析血清PTX3在患者不良预后中的预测价值，ROC AUC高于Kanbay等〔25〕研究中hs-CRP对老年急性缺血性脑卒中患者近期预后中的评估效能(0.622)。缺血性脑卒中后，血清PTX3水平升高达峰值时间较hs-CRP早，作为心血管局部炎症状态新型标志物，PTX3 浓度反映机体局部动脉壁损伤后的炎症反应，较肝脏生成的hs-CRP敏感度与特异度更高。

本研究也有一定不足，未从根源上探讨PTX3影响缺血性脑卒中病情机制，此外，实验中血清PTX3只被测量一次，患者经住院规律治疗后，未对其血清PTX3进行重复检测，不能反映治疗后不同时间段血清PTX3变化趋势，分析不同时间段患者血清PTX3浓度与疾病严重程度及预后的关系。

综上所述，老年急性缺血性脑卒中患者血清PTX3 升高，其水平与患者病情严重程度与预后状态密切相关，血清PTX3 可作为老年急性缺血性脑卒中患者病情评估和近期预后不良的预测因素之一，可能对缺血性脑卒中的诊断、治疗、病情判定及预后预测提供一定的参考依据。