亚胺培南、美罗培南、比阿培南联合头孢哌酮-舒巴坦对医院获得性MRAB 的抗菌效果分析
2021-09-01薛娜丽何艳佩范德平黄秋兰
薛娜丽, 何艳佩, 范德平, 黄秋兰
(上海市嘉定区南翔医院检验科,上海 201802)
鲍曼不动杆菌属于革兰阴性杆菌非发酵菌。近年来,鲍曼不动杆菌感染呈直线上升趋势,临床标本的分离率已远远超过铜绿假单胞菌,是非发酵菌中的首位病原菌[1]。鲍曼不动杆菌极易引起呼吸系统感染,是医院获得性肺炎和呼吸相关性肺炎较重要的病原菌,常引起菌血症、败血症、手术切口部位感染等[2]。由于患者感染源的复杂性和抗菌药物的广泛使用,多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantAcinetobacter baumannii,MRAB)感染病例日益增多[3]。目前,碳青霉烯类抗菌药物治疗MRAB感染的相关报道较少见[4],临床上使用的碳青霉烯类抗菌药物种类繁多,如亚胺培南、美罗培南和比阿培南,碳青霉烯类药物的抑菌机制是抑制细胞壁黏肽酶的合成,如青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein,PBP)可阻碍细胞壁黏肽合成,使细菌胞壁受损,菌体膨胀,细菌胞浆渗透压改变或细胞溶解,最后杀灭细菌;但亚胺培南、美罗培南和比阿培南这3种碳青霉烯类抗菌药物对于不同病原菌的抗菌效果有一定差别[5]。蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation,MCS)可模拟抗菌药物在人体内的药物动力学参数,结合最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC),通过模拟不同用药方案的达标概率,可为临床制定最佳用药方案提供参考。本研究拟分析比阿培南、美罗培南、亚胺培南联合头孢哌酮-舒巴坦对MRAB的抑菌效果,为临床合理用药提供参考。
1 材料和方法
1.1 菌株来源
收集分离自上海市嘉定区南翔医院患者入院48 h后送检的临床样本的非重复MRAB 36株。质控菌株铜绿假单胞菌(ATCC 27853)和大肠埃希菌(ATCC 25922)由上海市临床检验中心提供。
1.2 仪器和试剂
采用MicroScan auto SCAN-4微生物分析仪(美国贝克曼库尔特公司)对MRAB进行复核鉴定和耐药性分析。采用纸片扩散法进行联合药物敏感性试验,10 μg美罗培南纸片、10 μg亚胺培南纸片、105 μg头孢哌酮-舒巴坦纸片购自美国赛默飞世尔公司,10 μg比阿培南纸片购自北京天坛公司。分别用美罗培南(海口制药有限公司)、比阿培南(南京正大天晴药业有限公司)、亚胺培南西司他丁(杭州默沙东制药有限公司)和头孢哌酮-舒巴坦(深圳立健药业有限公司)粉剂按照1:1的比例配制菌悬液,-70 ℃保存备用,用于微量肉汤法MIC检测。
1.3 方法
1.3.1 药物相互作用检测 用移液器取0.2 mL配制的浓度为1.5×108CFU/L的菌液,用医用棉签均匀涂抹于M-H琼脂培养基(上海科玛嘉公司)表面,室温环境放置3~5 min,用无菌镊子分别贴加头孢哌酮-舒巴坦和比阿培南纸片、头孢哌酮-舒巴坦和美罗培南纸片、头孢哌酮-舒巴坦和亚胺培南纸片,两两相对,间距5 mm,于37 ℃恒温培养箱中培养24 h后,测量抑菌圈直径,观察药物的相互作用。
1.3.2 抗菌药物体外抗菌效果测定 根据美国临床实验室标准化协会相关标准[6],采用微量肉汤稀释法检测不同抗菌药物的MIC值。记录2种药物每种单用的MIC值,计算抑菌浓度(fractional inhibitory concentration,FIC)指数,计算公式为:FIC指数=MIC甲药联用/MIC甲药单用+MIC乙药联用/MIC乙药单用。
1.3.3 MCS给药方案设计 美罗培南、亚胺培南、比阿培南和头孢哌酮-舒巴坦均为时间依赖型抗菌药物,采用M C S 确定最佳用药方案,根据药品说明书最大给药剂量,并查阅有关药物在输液中的特性的相关文献[7-8],确定亚胺培南、美罗培南、比阿培南每日最大剂量分别为≤4 g、≤6 g、≤1.2 g。分别参考美罗培南、亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦和比阿培南4种药物健康人体药代动力学参数,确定每日最大限定剂量。设定头孢哌酮-舒巴坦杀菌药效学目标为T>MIC>50%,碳青霉烯类抗菌药物对MRAB杀菌药效学的目标为T>MIC>40%[9-10],获得相应靶值用药方案达标概率,采用Crystal ball 2100 软件(美国Decisioneering公司)对每种给药方案的达标概率模拟计算5 000次,以累积反应分数(cumulative response score,CFR)>90%的给药方案为治疗的最佳选择[11-13]。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计数资料以率表示。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同药物相互作用结果
头孢哌酮-舒巴坦与亚胺培南联合使用,对22株(61.11%)病原菌有协同作用,对10株(27.77%)病原菌有相加作用;头孢哌酮-舒巴坦与美罗培南联合使用,对21株(58.33%)病原菌有协同作用,对9株(25.00%)病原菌有相加作用(52.78%);头孢哌酮-舒巴坦与比阿培南联合使用,对19株(52.78%)病原菌有协同作用,对11株(30.50%)病原菌有相加作用。美罗培南、亚胺培南、比阿培南联合头孢哌酮-舒巴坦主要表现为协同作用,所占比例均>50%,相加作用所占比例≥25%,无关作用和拮抗作用所占比例均<12%。见表1。
表1 美罗培南、亚胺培南、比阿培南联合头孢哌酮-舒巴坦不同作用所占比例 %
2.2 联合用药各不同药物的MIC值
联合用药后,36株MRAB对比阿培南的MIC90和MIC50分别为16和4 μg/mL;对美罗培南的MIC90和MIC50分别为64和32 μg/mL;对亚胺培南的MIC90和MIC50分别为16和1 μg/mL。MIC90和MIC50均较单独用药有所下降。见表2。
表2 美罗培南、亚胺培南、比阿培南单用和与头孢哌酮-舒巴坦联用对MRAB的MIC值 μg/mL
2.3 MCS给药方案治疗目标值
美罗培南和头孢哌酮-舒巴坦单独用药时,对MRAB的CFR均小于有效目标值,美罗培南0.5 g(q6 h)、1 g(q8 h)、1 g(q6 h)、1.5 g(q8 h)静滴3 h均无法达到有效的CFR。头孢哌酮-舒巴坦联合美罗培南,只在增加美罗培南剂量至 2 g(q6 h),且滴注3 h时,才能达到有效的治疗目标值。
比阿培南和头孢哌酮-舒巴坦单独用药时,对MRAB的CFR较小,比阿培南 0.3 g(q6 h),并延长静脉输注时间到3 h,才可以达到有效治疗目标值;当剂量增加至0.6 g(q8 h),静脉输注延长1~2 h时,均有较好效果。 头孢哌酮舒巴坦联合比阿培南,在限定剂量内,1.5 g(q6 h)、2 g(q8 h)、和2.5 g(q8 h)静脉输3 h,可达到有效的CFR。
亚胺培南给药方案为 1 g(q8 h)时,CFR可达到有效治疗目标值(90.23%);静脉输注1~3 h,在限定剂量内,有0.5 g(q6 h)、0.5 g(q8 h)、1 g(q6 h)、1 g(q8 h)4 种有效的给药方案。亚胺培南联合头孢哌酮-舒巴坦,在头孢哌酮-舒巴坦限定剂量(7.5 g/d)范围内,静脉输注3 h,可达到有效治疗目标值。
3 讨论
本研究纸片扩散法药物纸片的相互作用和FIC分布结果显示,联合用药方案中,美罗培南、亚胺培南、比阿培南与头孢哌酮-舒巴坦联用主要表现为协同作用,所占比例均>50%,相加作用≥25%,联合用药方案明显优于单用药方案。
本研究中,美罗培南、亚胺培南、比阿培南与头孢哌酮-舒巴坦对MRAB的MIC测定结果显示,单独用药的MIC50、MIC90值均较高,联合用药MIC50、MIC90值下降明显,表明美罗培南、亚胺培南、比阿培南和头孢哌酮-舒巴坦单用于MRAB 治疗可能无效果。MCS给药方案治疗目标值结果显示,单用药的CFR较小,在限定剂量范围内,仅1种亚胺培南给药方案[1 g(q8 h)]的CFR能达到有效治疗目标值(90.23%),其他给药方案均需延长静脉输注时间才能达到有效治疗,包括4种亚胺培南和1种比阿培南的联合用药方案。对联合用药方案中头孢哌酮-舒巴坦的限定给药剂量中,2.5 g(q8 h)方案有效,显示出时间依赖型抗菌药物的特点,增加相应的用药次数比提高用药剂量对药效的影响更为显著。在3种联合用药方案中,美罗培南在限定剂量中的CFR最小,表明MRAB对美罗培南的耐药性最大,这可能与上海市嘉定区南翔医院美罗培南耐药率高有关。
鲍曼不动杆菌有较多复杂的耐药机制,包括PBP的泵出、改变和外膜蛋白的丢失、修饰酶以及生成多种β-内酰胺酶等。随着临床重症感染治疗中碳青霉烯类抗菌药物的频繁使用,碳青霉烯类抗菌药物呈现出多样化的特点[14],合理使用抗菌药物的药代动力学/药效学参数,结合细菌耐药性特点,利用MCS优化给药方案,对治疗MRAB感染具有特别重要的意义。
美罗培南、比阿培南、亚胺培南具有较强的体外抗菌效果,而亚胺培南对革兰阴性菌的抗菌活性优于比阿培南。本研究发现,亚胺培南对MRAB的抗菌活性胜于美罗培南。有文献报道,与单用头孢哌酮-舒巴坦比较,碳青霉烯类抗菌药物与头孢哌酮-舒巴坦联用,能够有效治疗MRAB感染[15]。但本研究结果显示,如果2种药物出现拮抗作用,联合用药可能加重感染,建议先确定是否存在拮抗作用,然后再用药。MCS对设计临床抗感染用药方案有重要指导价值,临床实践要结合耐药监测特点进行MCS,及时调整抗感染治疗方案,加强临床应用实践。目前,尚缺乏抗菌药物在特定人群中的药代动力学数据,如本研究中数据来自健康人群,不同人群药代动力学数据可能不同,MCS结果也可能不同,进而导致模拟方案结果不同[17]。群体药代动力学的研究可以解决部分问题,后续拟在特定人群中开展药代动力学和药效学数据调查,与其他人群进行比较,找出不同用药方案治疗效果的差异,为临床制定抗感染治疗方案提供参考。
综上所述,头孢哌酮-舒巴坦分别与美罗培南、亚胺培南、比阿培南联合用药后多表现为协同作用或相加作用,但 MCS 模拟给药方案提示需延长静脉输注时间,或者增加给药剂量才能达到有效的治疗目标值。临床应合理选择治疗方案,以达到最佳治疗效果。