某三级中医医院细菌耐药与抗菌药物使用情况相关性分析

辛 冉， 高 翔， 安海英， 辛广勤， 戴伟利， 宫晶书

（1. 首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；2. 德州学院，山东 德州 253023）

自青霉素被发现以来，各类抗菌药物在现代医疗中发挥着不可替代的作用，从治疗各种感染性疾病到预防手术切口感染，临床使用范围越来越广。与此同时，抗菌药物使用量越大，病原菌就越有机会在与抗菌药物的博弈中获得耐药性，曾经可以轻易治疗的感染性疾病正在变得越来越难以治愈，患者病死率升高，个人与社会的医疗卫生负担日益增加。据报道，美国每年有280万例感染病例和3.5万例死亡病例可归因于细菌耐药，造成约20亿美元的医疗损失和约35亿美元的劳动力损失[1]。

国际上有多个细菌耐药监测项目在监测细菌耐药发生和药物敏感性的同时，还监测抗菌药物使用对细菌耐药发展趋势的影响，如Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in ICUs（SARI）[2]、重症监护细菌耐药流行病学研究项目（the Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology Project，ICARE）[3]、亚特兰大项目（Alexander Project）[4]、美罗培南药物敏感性试验信息采集项目（the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection，MYSTIC）[5]。我国也有一些针对细菌与抗菌药物使用量的相关性分析[6-7]。本研究以某三级中医医院的细菌耐药水平与抗菌药物使用情况为基础，探讨二者的相关性，预测细菌耐药变化趋势，以期指导临床医生采取适宜的经验性治疗方案。

1 材料和方法

1.1 菌株来源和抗菌药物使用数据资料

收集2013—2020年首都医科大学附属北京中医医院临床送检样本，包括采集自患者非无菌部位和无菌部位的所有样本。同一患者同一样本来源选取初次分离株。收集2013—2020年所有住院患者的抗菌药物使用数据，排除皮肤、眼科等外用抗菌制剂。

1.2 方法

按照第4版《全国临床检验操作规程》要求进行细菌的分离培养。细菌鉴定采用法国生物梅里埃公司VITEK 2 Compact自动化鉴定药敏仪及配套鉴定卡，参照美国临床实验室标准化协会制定的《抗菌药物敏感性试验操作标准（2015年版）》判定药物敏感性试验结果。质控菌株大肠埃希菌（ATCC 25922）、铜绿假单胞菌（ATCC 27853）、金黄色葡萄球菌（ATCC 29213）由我国国家卫生健康委临床检验中心提供。

1.3 指标释义

多重耐药菌（multiple drug resistant organism，MDRO）检出率指一定时间内某种MDRO检出菌株数占同期该病原体检出菌株总数的比例。根据世界卫生组织推荐的用药频度分析单位——抗菌药物限定日剂量（defined daily dose，DDD）和《卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值》、《新编药物学》确定抗菌药物的DDD值。 抗菌药物用药频度（DDDs）=某药物的年消耗量÷该药的DDD值，DDDs越大，表明该药使用频率越高。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.3软件进行统计分析。不同年份MDRO的检出率比较采用χ2检验和Cochran-Armitage趋势检验。MDRO的检出率与抗菌药物DDDs的相关性采用Pearson相关性分析或Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2013—2020年常见MDRO检出率比较

5 种常见M D R O 不同年份的检出率差异均有统计学意义，C R E 的检出率呈上升趋势（Z＞0），MRSA、耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，VRE）、产ESBL细菌的检出率呈下降趋势（Z≤0）。

2013—2016年检出率居前3位的MDRO均为多重耐药鲍曼不动杆菌（multi-drug resistantAcinetobacter baumannii，MDR-AB）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）细菌；2017年耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）检出率超过产ESBL细菌，居检出率的第2位；2018—2020年，产ESBL细菌检出率又超过CRE；2019、2020年，MDR-AB检出率居首位。见表1。

表1 2013—2020年常见MDRO检出率

2.2 2013—2020年抗菌药物使用情况

医院使用的抗菌药物共11类，各年份不同类别抗菌药物DDDs居前3位的均为喹诺酮类、β-内酰胺酶抑制剂和头孢菌素类。见表2。

表2 2013—2020年各类抗菌药物的DDDs

2.3 MDRO检出率与抗菌药物DDDs相关性分析

糖肽类、大环内脂类、青霉素类抗菌药物DDDs与VRE检出率呈正相关，碳青霉烯类抗菌药物DDDs与CRE检出率呈正相关。见表3。

表3 2013—2020年5种MDRO检出率与抗菌药物DDDs相关性分析

3 讨论

本研究监测数据显示，CRE检出率总体呈上升趋势，尤其是2 0 1 7 年，检出率最高（19.51%），与全国细菌耐药网监测数据一致[8]。2018—2020年，首都医科大学附属北京中医医院CRE检出率较2017年有所下降，但仍然呈现缓慢上升趋势。对比CHINET中国细菌耐药监测网公布的2020年全国监测数据，2005—2018年我国肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美洛培南的耐药率上升幅度超过8倍，但2019和2020年持续下降[9]，首都医科大学附属北京中医医院CRE检出符合全国肠杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的变迁情况。CRE常伴随高致病率、高死亡率，临床抗感染治疗经常面临无药可用的局面，已经成为全球性的公共卫生问题[10]。2014年，美国国家医疗安全网络数据显示，49.5%的鲍曼不动杆菌、19.2%的铜绿假单胞菌、7.9%的肺炎克雷伯菌和0.6%的大肠埃希菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药[11]。欧洲2015年铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率为17.8%，肺炎克雷伯菌为8.1%，大肠埃希菌为0.1%[12]。本研究仅对CRE进行了监测，后续将监测鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率。

2013—2020年，首都医科大学附属北京中医医院MRSA、ESBL、VRE检出率总体呈下降趋势。近几年的全国监测数据表明，大肠杆菌对三代头孢菌素的耐药率呈显著下降趋势，与2014年相比下降了约8.0%，MRSA也呈缓慢下降的趋势[8]。这可能与近年来医疗机构积极落实国家关于抗菌药物临床合理应用政策、加强医院感染控制所取得的成效有关。随着医院内抗菌药物应用的规范化管理，尤其是外科手术预防使用抗菌药物的限制，头孢菌素等广谱抗菌药物的不合理应用有所减少，降低了肠杆菌科细菌产生ESBL的风险因素。本研究结果与2019年全国细菌耐药监测报告显示的万古霉素耐药肠球菌检出率较前有所下降[8]一致。

本研究结果显示，CRE检出率与碳青霉烯类抗菌药物的DDDs呈正相关，表明使用碳青霉烯类抗菌药物越多，CRE感染或定植越普遍，与既往的多项研究结果[13-14]一致。一项关于CRE流行情况的Meta分析对69项CRE感染或定植影响因素的研究进行汇总，发现碳青霉烯类抗菌药物的使用是患者感染CRE的危险因素（比值比值为4.71，95%可信区间为3.54～6.26）[13]；有队列研究发现，应用碳青霉烯类抗菌药物（比值比值为2.54，95%可信区间为1.15～5.62）是CRE肛门定植的独立危险因素[14]。

本研究发现，VRE检出率与糖肽类抗菌药物的DDDs呈正相关，首都医科大学附属北京中医医院2014年糖肽类抗菌药物DDDs高达1 094.92，2015年为735.58，而后用量一直处于较为稳定的状态。相应地，VRE的检出率2014年为9.72%，后控制在5%以内。提示在全院范围内合理使用抗菌药物对MDRO的控制十分重要。

人群中MDRO的出现一方面归咎于个体使用抗菌药物的行为，另一方面与人群中其他个体的MDRO感染或定植状态有关[15-16]。MDRO定植者越多，MDRO在人群中的传播就越容易发生[17]，人群中其他个体的抗菌药物使用行为会增加细菌产生耐药性的风险[15]，因此仅评估个体的抗菌药物使用情况可能会低估抗菌药物对细菌耐药性产生的影响[15]。采用人口学大数据会更适合进行此类相关性研究。

本研究未发现MDR-AB、产ESBL细菌与各类抗菌药物使用量的相关性，考虑可能与其耐药范围有关。MDR-AB指对3类及以上抗菌药物耐药的鲍曼不动杆菌。产ESBL细菌通常对青霉素类、三代头孢菌素及单环β-内酰胺类耐药，而不像CRE和VRE对一类固定的抗菌药物耐药即可判定为耐药。MDR-AB、产ESBL细菌对不同抗菌药物的耐药情况会相互混杂，导致与各类抗菌药物的相关性不能凸显。后续会将鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌细化为耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、耐三代头孢肠杆菌科细菌，再探索其与各类抗菌药物使用量的相关性。

本研究分析了首都医科大学附属北京中医医院MDRO的检出情况，及其与抗菌药物使用的相关关系，可以发现医院细菌耐药情况与全国监测情况大体一致，并再次证明了抗菌药物可导致病原菌整体耐药水平的变迁，进一步说明合理、规范使用抗菌药物的重要性。