骨炎平1号方联合妥布霉素骨水泥珠链治疗老年慢性骨髓炎的临床疗效

李金宸，何华亮，张 军，黄 楠，武永刚，齐 明

慢性骨髓炎是一种骨科常见的感染性疾病，具有病程长、反复发作、难以根治、致残率和癌变率高等特点。临床常规治疗手段包括病灶清创手术和全身应用抗生素，但对于慢性骨髓炎，尤其是老年患者，清创手术失败率和复发率均较高，长期应用抗生素易产生耐药性[1]。如何改善慢性骨髓炎病灶局部环境、控制感染、降低复发率是临床急需解决的难题之一。有研究表明，中药成分联合抗生素可对骨科常见耐药菌有相加或协同作用[2]，局部使用中药可缓释抗生素骨水泥在病灶中的药物浓度，对慢性骨髓炎的治疗有一定作用[3, 4]。本研究采用我科自拟中药复方骨炎平1号方联合抗生素骨水泥治疗老年慢性骨髓炎，并对其临床疗效进行分析，并探讨其作用机制。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院骨科住院的72例慢性骨髓炎老年患者，随机分为对照组和研究组，每组36例。诊断标准参照《实用骨科学》[5]和《中医病症诊断疗效标准》[6]。纳入标准: (1)严重软组织损伤或急性骨髓炎病史，或因骨感染失治、误治所致；Ciemy-Mader骨髓炎分类属Ⅰ型或Ⅲ型者；(2)局部形成窦道，伴有红肿热痛及流脓、渗液等症状，窦道口有肉芽组织增生，部分患者肌肉萎缩，以探针检查，常可触到粗糙死骨；(3)X线片和CT片提示有骨膜增生及皮质硬化现象；(4)年龄≥60岁，符合手术指征者；(5)中医辨证属正虚邪实者；(6)患者及家属均签署知情同意书，并能配合随访1年。排除标准：(1)合并严重心脑血管基础病或精神病；(2)肝肾功能异常；(3)依从性差，未按规定用药或不接受中医药治疗。对两组患者的资料包括性别、年龄、病程、感染部位、Ciemy-Mader分类、基础疾病等进行对比分析，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组慢性骨髓炎老年患者一般资料和细菌培养情况

1.2 治疗方法 病灶清创术前，取两组窦道局部脓性分泌物或行穿刺抽吸脓液送检，进行细菌培养。两组均行病灶清创术，彻底清除死骨及周围组织，用H2O2和生理盐水对清创后的创面和伤口进行冲洗，将制备好的4%妥布霉素骨水泥珠链均匀填塞至清创后的空腔或髓腔内，常规肌瓣覆盖后缝合。对照组术后根据药敏试验结果，静脉注射敏感抗生素3周，然后改口服抗生素5周。研究组采用骨炎平1号方治疗，药物组成：双花30 g，蒲公英20 g，地丁15 g，白头翁15 g，白芷12 g，连翘12 g，重楼12 g，乳香12 g，没药12 g，半枝莲10 g；由我院制剂室制备水煎剂，每日1 剂，分早晚内服，连续8周。

1.3 监测指标及疗效判定标准 分别于治疗前和治疗8周后，取静脉血5 ml，血细胞分析仪测定白细胞计数(white blood cell count, WBC)和红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)；静脉血离心分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法通过酶标仪测定血清中C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-4、IL-6和IL-10水平。对两组治愈的患者进行1年的随访，观察并记录是否复发及其复发时间。

参照《中医病症诊断疗效标准》[6]制定疗效判定标准：(1)痊愈，窦道口愈合，局部及全身症状消失，X线片提示骨质密度均匀，无死腔、死骨；(2)好转，窦道口有愈合趋向，局部及全身症状有所改善，X线片提示骨质部分修复，存在死腔、死骨残留；(3)无效，局部及全身症状未见明显改变，X线片提示骨质密度不均匀，病灶继续发展。总有效率(%)=(痊愈+好转)×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效对比 治疗8周后，研究组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组慢性骨髓炎老年患者治疗后疗效比较 (n；%)

2.2 感染性指标变化 治疗前两组感染性指标WBC、ESR及CRP差异无统计学意义；治疗8周后，两组WBC、ESR及CRP均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；且研究组治疗后WBC、ESR及CRP较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组慢性骨髓炎老年患者感染性指标比较

2.3 血清细胞因子表达对比 治疗前两组血清细胞因子水平差异无统计学意义；治疗8周后两组促炎细胞因子IL-1β和IL-6水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，研究组抗炎细胞因子IL-4和IL-10水平则较治疗前明显升高(P<0.01)；治疗后，研究组IL-1β和IL-6水平较对照组均明显降低，IL-4和IL-10水平较对照组均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 两组慢性骨髓炎老年患者血清细胞因子比较

2.4 复发情况 治疗后随访1年发现，对照组复发率为35.71%(5/14)，研究组复发率为9.52%(2/21)，研究组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(χ2=3.985,P=0.046)。

3 讨 论

研究表明，慢性骨髓炎可增加老年患者的长期病死率风险[7]。老年患者常见的致病菌多为金黄色葡萄球菌和革兰阴性菌，极易产生耐药性，感染或复发更加难以控制。因此，老年患者有效改善机体全身状况、避免耐药、促进骨修复显得尤为重要。慢性骨髓炎常见的感染部位为下肢，病灶清创术是治疗的基础环节，彻底清除病变组织后加以抗生素骨水泥珠链填充和支撑，可使局部稳定持久地释放抗生素，有助于控制感染，改善局部血液循环，利于重建骨与软组织。中医学认为，慢性骨髓炎与邪毒、湿热关系密切，多因患病后余毒未清或外来伤害感受毒邪，湿热壅盛，邪毒蕴结于筋骨，使经络阻塞，血凝毒聚而成；治法应以调补气血、清热解毒、行瘀通络、活血生肌为主要原则，同时局部与全身兼顾、扶正与祛邪同施[8]。文献[9]报道，在对慢性骨髓炎患者手术彻底清除病灶后服用中药，内治与外治并举，疗效显著。本研究所用骨炎平1号方中双花疏散风热、清解血毒，蒲公英、地丁可消肿散结止痛、利尿通淋解毒，白头翁凉血止痢，白芷散风除湿、通窍止痛、消肿排脓，连翘、重楼可清热解毒、散结消痈，乳香、没药可活血化瘀、通经止痛、消肿生肌，半枝莲活血祛瘀、利尿消肿；诸药合用，共奏清热解毒、消肿散瘀之功。本研究结果发现，研究组采用局部抗生素骨水泥的基础上口服骨炎平1号方，治疗有效率达86.11%，明显高于对照组，说明本法可显著提高慢性骨髓炎老年患者的治疗有效率。

血液学参数WBC、ESR活性及血清炎性标记物CRP可作为骨与关节感染性疾病的重要观察指标，是病情进展和临床疗效的判断依据[18]。本研究治疗前，两组患者血液WBC、ESR及血清CRP均维持在较高水平，提示慢性骨髓炎患者的炎性反应严重；用药8周后研究组WBC、ESR和CRP明显降低，说明骨炎平1号方联合妥布霉素骨水泥珠链可控制慢性骨髓炎老年患者的感染程度，加速炎性消褪，减轻炎性反应所伴随的骨组织破坏，有利于骨组织的修复愈合。

慢性骨髓炎病理进程伴随有机体免疫功能紊乱，免疫相关因子特别是促炎与抗炎细胞因子之间的平衡发挥着重要的作用。IL-1β和IL-6被普遍认可为前炎性细胞因子，生理情况下表达低，当组织受损时浓度升高，可刺激其他炎性因子的释放，导致炎性级联反应，影响体内骨吸收与骨形成的动态平衡，从而加重了骨组织的破坏[19]。有研究报道，IL-1β和IL-6某些基因型与中国汉族人群中创伤性骨髓炎的发生发展有密切关联[20]。抗炎细胞因子IL-4、IL-10则可增强天然免疫，抑制过度的炎性反应，促进骨组织修复，在骨感染进程中发挥维持组织稳态的作用。有研究发现，慢性骨髓炎患者外周血单核细胞经Staphylococcus aureus菌肠毒素A体外刺激后，IL-4和IL-10表达水平明显升高[21]。本研究发现，治疗前两组患者血清中促炎细胞因子IL-1β和IL-6处于较高水平，说明这些细胞因子可能参与了慢性骨髓炎骨组织破坏的病理进程；治疗8周后，研究组促炎细胞因子IL-1β和IL-6水平较对照组明显降低，抗炎细胞因子IL-4和IL-10水平较对照组有显著升高；结果提示骨炎平1号方联合妥布霉素骨水泥可能是通过纠正促炎/抗炎细胞因子间的失衡状态，改善机体的免疫功能和整体状况，进而减轻骨组织的破坏程度，有利于骨组织病灶的修复及慢性骨髓炎的预后。治疗后随访1年内，对照组复发率为35.71%明显高于研究组复发率9.52%，提示两种疗法联合相互补充、协同增效，一定程度克服了全身应用抗菌药物的耐药性问题。

综上所述，我院自拟中药复方骨炎平1号方联合抗生素骨水泥用于慢性骨髓炎老年患者疗效确切，其治疗机制可能与抑制炎性反应、恢复促炎/抗炎细胞因子平衡、调节机体免疫功能等途径有关，下一步将扩大样本量，进行更深入地研究。