儿童低凝血酶原血症－狼疮抗凝物综合征1例并文献复习*

高雪，亓春玲，刘美荣，蔡瑞敏，冯强（泰安市中心医院临床检验中心，山东泰安 271000）

低凝血酶原血症－狼疮抗凝物综合征（hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome，HLAS）是一种特殊罕见的病症，主要见于儿童，表现为狼疮抗凝物（LA）阳性的患儿体内具有非中和性的抗凝血酶原抗体（antiprothrombin，aPT），该抗体与凝血酶原（prothrombin，FⅡ）结合后被清除，进而引起低凝血酶原血症。LA 常见于SLE 患者，LA 可通过激活血小板聚集、干扰血栓调节蛋白功能、阻碍蛋白C对凝血因子Ⅴ及凝血因子Ⅷ的灭活、抑制纤溶酶活性等引起血栓，而出血情况罕见。我们发现1 例儿童HLAS 病例，因反复鼻衄于我院就诊，现报道如下。

1 病历资料

患儿，女，13 岁，既往有“SLE”病史，于外院间断治疗，具体治疗措施不详；2019 年曾有“月经过多”，2020 年9 月18日因“鼻出血，量较大，难自止”入我院就诊治疗。体温36 ℃，心率100 次／分钟，呼吸20 次／分钟，一般情况尚可，贫血貌，表情疲惫，神志清醒，全身浅表淋巴结未见明显肿大，口唇苍白，腹软，肝脾不大，关节无红肿。WBC 3.69×109／L；RBC 2.80×1012／L；Hb 69 g／L；PLT 36×109／L。凝血酶原时间（PT）18.80 s（参考区间10～14 s），凝血酶原国际标准化比值（INR）1.57（参考区间0.8～1.2）；活化部分凝血活酶时间（APTT）71.20 s（参考区间22.0～38.0 s）；纤维蛋白原（Fib）2.40 g／L（参考区间2.0～4.0 g／L）；凝血酶时间（TT）17.5 s（参考区间14.0～21.0 s）；D-dimer 0.37 mg／L DDU（参考区间0～1 mg／L DDU）。

入院后，根据患儿实验室LA、混合血浆纠正实验及凝血因子检查结果，考虑符合HLAS 诊断。于9 月18 日给予维生素K1 10 mg肌肉注射，酚磺乙胺注射液0.5 mg静脉点滴；9月19日至20日，输注新鲜血小板1 个治疗量，新鲜冰冻血浆200 mL，悬浮RBC 2 U，输注过程生命体征平稳，无不良反应；9 月21 日患儿再次出现鼻出血，量较大，请耳鼻喉科会诊，行鼻腔填塞术（油纱），可止血；同时给予新鲜冰冻血浆300 mL并甲强龙1 g冲击治疗；23日再次给予维生素K1 10 mg肌肉注射1次，后加用醋酸泼尼松片25 mg／次（3次／日）口服治疗至25日，鼻腔未再出血，复查血常规，WBC 7.53×109／L；RBC 3.30×1012／L；Hb 85 g／L，PLT 84×109／L；凝血常规，PT 15.40 s，INR 1.28；APTT 41.30 s；Fib 2.00 g／L；TT 20.00 s；D-dimer 0.41 mg／L DDU，各项检测指标及体征好转，准予出院。

2 实验室检查

2.1 混合血浆纠正实验 见表1。

表1 混合血浆纠正实验结果

2.2 凝血因子全套检查 见表2。

表2 凝血因子活性检测结果

2.3 其他自身抗体及凝血因子抑制物检查 抗心磷脂抗体（ACA）：141.3 RU／mL；抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（β2GPⅠ）-IgM：83.4 RU／mL，抗β2GP Ⅰ-IgG：84.5 RU／mL；DRVVT 筛 查129.5 s，DRVVT确诊62.9 s，DRVVT比值：2.06；FⅡ抑制物：0 BU／mL；FⅧ抑制物：0 BU／mL。

3 讨论

1960 年，Rapaport 等［1］发现1 例SLE 伴出血的儿童患者，被认为是关于的HLAS的首次报道。HLAS综合征女性发病率稍高，实验室检查表现为APTT和PT延长，凝血酶原活性降低，血液中可检出LA、aPT、抗磷脂酰丝氨酸－凝血酶原复合物抗体（aPS／PT）等循环抗凝物。aPT 包含2 种亚型：一种对凝血酶原反应性较高；而另一种对凝血酶原反应性较低［2］。aPT不能直接使凝血酶原失去活性，在体内与其结合成复合物后，由肝脏网状内皮系统清除，因儿童内皮系统清除复合物速度较快，故HLAS儿童多见［3］。HLAS的实验室诊断基于3 个基本指标，即LA 阳性、凝血酶原活性降低、凝血酶原抑制物阴性［4］。

HLAS患儿通常以出血为首发表现，其中皮肤出血和鼻出血多见，其次是牙龈出血［5］；HLAS 凝血酶原活性多数在40%以下［6］；当凝血酶原活性小于10%时，可引起消化道或颅内出血［7］。出血原因除低凝血酶原血症以外，局部血管炎症及合并血小板减少也是其中因素。HLAS 的潜在病因包括自身免疫病、感染、肿瘤等，儿童HLAS最常见的病因是感染性疾病，其次是自身免疫病，大约10%的病例未发现原发性疾病［8］。

本例患儿既往“SLE”病史多年，此次因反复鼻出血就诊治疗。实验室检查发现，LA阳性，APTT、PT延长，凝血酶原活性降低，其他凝血因子活性正常，且凝血酶原因子抑制物阴性，结合患儿“既往月经过多”及“鼻出血”表现，符合HLAS的诊断。另外，该患儿合并PLT 减少，与他人报道HLAS综合征成人患者有所不同［9］，考虑与患儿体内血小板被激活并消耗有关。初期给予止血、肌注维生素K1、输注血小板及血浆治疗，效果并不理想，加用激素治疗后，临床体征及检测指标趋于好转，鼻腔未再出血，准予出院。实验检测发现，APTT路径的凝血因子（FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ）有稀释现象，即原倍时偏低的结果，将血浆1 ∶16稀释后再检测活性恢复正常，这种现象源于LA对APTT实验的干扰，尤其值得实验室注意，否则容易出具错误的检验报告，给临床诊疗带来误导。混合血浆纠正实验参照“罗斯纳指数”（Rosner Index，RI）［10］进行，结果发现：PT 纠正，APTT 未纠正；并且混合血浆纠正实验的APTT、DRVVT比值比患者本身的APTT和DRVVT 比值还要高，该现象称为“狼疮抗凝物辅因子现象”，即凝血酶原不仅具有凝血作用，在某些条件下也会进一步激活并增强aPT、aPS／PT 等循环抗凝物的抗凝作用［11］，也有认为该现象和患者体内抗β2-GPI抗体有关［12］。

感染造成的HLAS，多具有自限性，预后较好，对症治疗即可；而自身免疫病相关的HLAS病情则容易反复，迁延难愈，需另给予免疫抑制剂、激素或免疫球蛋白治疗。本案例的治疗过程，亦显示了激素在治疗过程中的重要作用。另外，LA患者体内呈高凝状态，对有输注血浆治疗要求的HLAS的患者，应防止血栓形成。