西格列汀二甲双胍片对老年2型糖尿病血糖波动的影响

周夫 李素芬 苏彩霞 黄志玲 刘国丽

老年糖尿病患者是指年龄在65周岁及以上的糖尿病患者[1]。数据显示，2019年中国老年糖尿病患者数位居全球首位，大约3 550万[2]。文献[3]指出，中国老年2型糖尿病（T2DM）以餐后血糖升高为多见；在制定个性化治疗方案时需要了解患者的血糖波动等情况；以二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂为基础降糖药物。连续葡萄糖监测（continuous glucose monitorin，CGM）是近年来逐步应用于临床的葡萄糖监测技术，可为血糖达标提供重要的信息[4]。CGM技术的常用的相关参数有平均葡萄糖（MG）、葡萄糖标准差（SD）、平均葡萄糖波动幅度（MAGE）、变异系数（CV）以及目标范围时间（time in range，TIR）。TIR是指患者24 h内葡萄糖在目标葡萄糖范围内（通常为3.9～10.0 mmol/L）的时间百分比。TIR是评估血糖达标关键的CGM参数之一[5]。目前，在老年T2DM患者血糖管理中，以TIR为主要评价指标的研究较少。本研究旨在通过西格列汀二甲双胍片治疗老年T2DM患者，观察以TIR为主要指标的血糖波动参数的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 样本量估算 本研究为随机对照试验，两组分别口服西格列汀二甲双胍片和二甲双胍单药，研究对象的TIR为主要观测的结局指标。在老年糖尿病患者中应用TIR评估血糖达标的研究少有报道。报告样本量估算方法的文献亦不多见。根据预试验结果，西格列汀二甲双胍片治疗TIR达标的有效率为50%，二甲双胍单药治疗TIR达标的有效率为40%，设双侧α=0.05，把握度为80%。根据样本量计算公式：nc=nt=[πt（1-πt）+πc（1-πc）]（μ1-α/2+μ1-β）2/（πt-πc），计算得到nc=nt=38例。假设患者的失访率为10%，则需样本量nc=nt=38÷0.9=42。最终两组纳入患者均42例，总计至少纳入84例患者。

1.1.2 资料收集 选择2018年7月—2020年7月在本科就诊的老年2型糖尿病患者84例，其中男53例，女31例，平均年龄（68.96±3.88）岁。均符合1999年世界卫生组织（world health organization，WHO）糖尿病诊断标准[6]。排除标准：年龄在65岁以下；病程2年以上；1型糖尿病及特殊类型糖尿病；糖尿病严重急慢性并发症；严重肝肾功能不全患者。本研究获得南海区第四人民医院伦理委员会核批，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

按照随机数字表将84例患者随机分为试验组及对照组各42例。试验组予口服西格列汀二甲双胍片（I）[规格50 mg/850 mg，每次1片，每日2次。对照组仅给予口服二甲双胍（起始剂量为每次250 mg，每日2次，根据血糖逐渐调整剂量至每次500 mg，每天4次）]。疗程12周。所有患者治疗前及研究结束时均佩戴美敦力回顾式CGM系统（iPro2）72 h。

1.3 观察指标

检测HbA1c，并通过动态血糖监测报告管理系统V4.0版本（上海交通大学附属第六人民医院开发）导出MG、SD、MAGE、CV及TIR数据。根据持续葡萄糖监测临床应用国际专家共识[7]和中国持续葡萄糖监测临床应用指南[8]，MG、SD、MAGE、CV的控制目标分别为＜6.6 mmol/L、＜1.4 mmol/L、＜3.9 mmol/L、＜36%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。正态分布计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用秩和检验。两组间计数变量的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前基线资料比较

两组治疗前性别构成、年龄、病程、HbA1c 、MG、SD、MAGE、CV及TIR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 （续）

表1 两组基线资料比较

2.2 治疗12周后两组临床资料的比较

治疗12周后，治疗组HbA1c、MG、SD、MAGE、CV均低于对照组，TIR高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 12周后两组临床资料的比较

3 讨论

氧化应激是持续性高血糖或低血糖诱发糖尿病血管并发症的重要机制[9]。研究提示，间歇性高血糖即血糖波动较持续性高血糖导致更多的氧化应激。因此，仅高血糖控制达标（即HbA1c达标）而血糖波动控制不达标，并不能使血管并发症降低。餐后高血糖可增加血糖的波动性[10]。最近研究显示，亚洲人群的餐后血糖更高、血糖波动更大[11]。CGM在临床监测血糖波动的应用方面愈发普及。作为CGM的重要参数，研究[12]显示，TIR与我国T2DM患者微血管并发症呈负相关，并且独立于HbA1c。因此，TIR成为可接受的临床试验终点。2017年国际共识[7]定义TIR达标为TIR＞70%。2019年《TIR（葡萄糖目标范围内时间）国际共识》[13]以及《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》[14]对不同患者设定TIR个体化目标，指出老年糖尿病患者TIR控制目标为＞50%。Butaeva等[15]对51例二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者随机分为两组，分别联合西格列汀或格列齐特，治疗3个月，发现二甲双胍联合西格列汀较联合格列齐特，获得更加良好的血糖控制及血糖波动的改善（MAGE及SD均更低）。一项纳入7个随机对照试验、304名全部是亚洲T2DM患者的系统综述及Meta分析[16]显示，与其他口服降糖药对比，DPP-4抑制剂能降低MAGE。

本研究结果显示，西格列汀二甲双胍片治疗老年T2DM 12周后，HbA1c得以有效控制。MG、SD、MAGE、CV及TIR等血糖波动参数均达标，提示该方案能够明显改善老年2型糖尿病患者的血糖波动。西格列汀通过抑制DPP-4的活性，可提高内源性胰高糖素样1（GLP-1）水平。GLP-1以葡萄糖非依赖性方式促胰岛素分泌，血糖降低则减少胰岛素分泌，从而减少血糖波动。对比既往研究，本研究的创新之处为研究对象选老年患者，血糖波动评价指标更丰富，尤其是引用最新的关键指标TIR，对老年T2DM患者的管理做了尝试。本研究不足之处为：样本量少，可能存在偏倚；入选患者病程短，未能证明长病程患者的效果；随访时间短，未证明长期有效性。

综上所述，西格列汀二甲双胍固定复方制剂治疗可以改善老年T2DM患者的血糖波动。未来需要多中心、大样本研究，并延长随访时间，以证实长期有效性及作用机制。