国产硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性临床观察

吕福刚

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为血液系统常见的恶性肿瘤疾病之一，主要表现为肾功能不全、广泛骨质破坏等[1]。多数患者经化疗治疗后病情可改善，但多次化疗患者容易产生耐药性，疾病恶化发展为难治性骨髓瘤。自体造血干细胞移植操作虽然可以提高患者生存率，但多数患者因年龄大，病情容易复发，影响二次移植效果。随着硼替佐米新药的临床应用，多发性骨髓瘤患者的生存率提高。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，可作用于肿瘤细胞生长的多条信号转导途径，包括细胞周期调控、细胞凋亡、细胞黏附、转录和血管生成等，2003年被美国FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗，2008年被批准为多发性骨髓瘤的I类药物[2-3]。硼替佐米的不良事件主要有虚弱（包括疲劳、不适和乏力）、恶心、食欲下降、腹泻、血小板减少周围神经病（peripheral neuropathy，PN）等。现作为MM化疗的主要药物，硼替佐米的疗效确切本研究比较对照组与观察组疗效与不良事件的差异，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料

分析对象153例多发性骨髓瘤患者，研究时间为2015年1月—2018年3月，其中可追溯病例71例，依据中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）[4]标准进行诊断和分期。根据治疗的方法不同分组：对照组32例，男16例，女16例，年龄40～89岁，平均（64.5±24.5）岁；观察组39例，男20例，女19例，年龄42～88岁，平均（64.4±24.1）岁。两组基线资料进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方案

对照组采用传统化疗方案，第1～4天给予患者长春新碱，静脉滴注，每天0.4 mg；阿霉素，静脉滴注，每天10 mg；地塞米松，口服，每天40 mg；第9～12天、17～20天，给予地塞米松，口服，每天40 mg/d；第1～21天，口服沙利度胺药物，每天100～200 mg/d。连续28天为1个疗程，共治疗4个疗程。

观察组分别于第1、4、8天给予国产硼替佐米，实施皮下注射或静脉注射，1.3 mg/m2；第 1～ 2、4～ 5、8～ 9、11～12天予以地塞米松，静脉注射，每天20 mg；第1～21天沙利度胺，口服，每天200 mg，连续28天为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.3 疗效评价

（1）参考2016年国际骨髓工作组（international myeloma working group，IMWG）制订的统一疗效标准[5]，分为五级评分标准：完全缓解（CR）：免疫固定电泳显示为阴性，骨髓中浆细胞＜5%，软组织浆细胞瘤检查彻底消失；部分缓解（CR）：血中M蛋白下降＞90%；轻微缓解（PR）：血中M蛋白下降＞50%；疾病稳定（SD）：血肿M蛋白下降＜25%；疾病进展（PD）：血中M蛋白无下降，甚至升高。总有效率＝（CR+PR+MP）例数/病例总数×100%。（2）血液指标。分别于化疗前后测定血红蛋白、血清单克隆蛋白（M蛋白）、骨髓瘤细胞比例、β2微球蛋白（β2-MG）。（3）骨代谢调节因子水平。于早晨取患者4 mL外周静脉血，离心处理后取血清，使用酶联免疫吸附试验测定核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、酒石酸酸性磷酸酶及碱性磷酸酶水平（TRACP-5b）水平。分别于化疗前后4个疗程测定。（4）同时按照2006年国际癌组织毒性评分系统（CTCAE Version3.0）判断不良反应。

1.4 数据统计

以SPSS 19.0统计学软件分析。计数资料以（%）表示，并实施χ2检验；计量资料以（x-±s）表示，实施t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与观察组疗效对比

组间总有效率（87.18%）、（62.50%）对比差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者临床疗效[例（%）]

2.2 血液指标比较

化疗前，观察组、对照组血液指标经统计学比较差异无统计学意义（P＞0.05），化疗后，观察组各项血液指标均优于对照组（P＜0.05），详见表2。

表2 血液指标比较（±s）

表2 血液指标比较（±s）

组别 例数 血红蛋白（g/L） 血清M蛋白（%） 骨髓瘤细胞（%） β2-MG（mg/L）化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后观察组 39 70.42±7.16 94.38±9.54 48.83±5.05 20.14±2.16 32.67±3.45 5.80±0.71 7.27±0.76 2.19±0.22对照组 32 70.40±7.21 89.10±9.14 48.85±5.11 31.28±3.44 32.68±3.46 12.93±1.45 7.29±0.77 4.03±0.48 t 值 - 0.012 2.364 0.017 16.632 0.012 27.039 0.110 21.382 P值 - 0.991 0.021 0.987 0.000 0.990 0.000 0.913 0.000

2.3 骨代谢调节因子水平比较

化疗前后组间骨代谢调节因子水平对比，详见表3。

表3 骨代谢调节因子水平对比（ x-±s）

2.4 不良事件比较

两组乏力、食欲下降、腹泻、血小板减少的不良事件比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组周围神经炎的发生率为38.46%，高于对照组的15.63%（P＜0.05）。见表4。

表4 不良事件对比分析[例（%）]

3 讨论

MM是临床上典型的异常浆细胞恶性增殖性疾病，尚未发现根治MM的有效方法，硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，其作用机制：抑制蛋白酶体功能，抑制血管生成杀伤MM细胞、诱导细胞凋亡，并作用于骨髓微环境，并对MM细胞黏附产生干扰性，调节细胞因子生成，从而达到逆转MM细胞对化疗方案的耐药性[6-7]。2003年被美国FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗，2008年被批准为多发性骨髓瘤的I类药物[8-9]。广泛应用于多发性骨髓瘤的初治、难治/复发、维持治疗及干细胞移植前的预处理治疗，目前多发性骨髓瘤患者应用含硼替佐米方案以三药联合方案为主，如硼替佐米及沙利度胺联合地塞米松方案（VTD），硼替佐米及来那度胺联合地塞米松方案（VRD）、硼替佐米及环磷酰胺联合地塞米松方案（VCD），并且研究表明包含蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的三药联合方案能获得更好的疗效以及延长患者的PFS[10-11]。数据显示，含有硼替佐米的化疗疗效优于传统药物。本文研究结果显示，观察组总有效率为87.18%，与对照组的62.50%相比差异有统计学意义（P＜0.05）；化疗前，两组患者血液指标、骨代谢调节因子水平经统计学比较差异无统计学意义（P＞0.05），化疗后，观察组各项血液指标、骨代谢调节因子水平均优于对照组（P＜0.05）。即说明了国产硼替佐米作为我国自主生产的蛋白酶体抑制剂可遏制病情进展，可在一定程度上对骨破坏、骨髓瘤破骨细胞分化形成抑制作用，促进骨形成，减少骨吸收，有利于骨功能恢复，改善机体血液内环境。硼替佐米的不良事件主要有虚弱（包括疲劳、不适和乏力）、恶心、食欲下降、腹泻、血小板减少周围神经病（peripheral neuropathy，PN）等[10-12]。本研究显示，两组患者不良事件中乏力、食欲下降、腹泻、血小板减少比较差异无统计学意义（P＞0.05），而观察组围神经炎的发生率高于对照组（P＜0.05）。可能与硼替佐米抑制NF-kB信号通路，形成上调促进凋亡蛋白Noxa、下调抗凋亡靶基因，进而遏制神经营养蛋白合成，神经元细胞进一步凋亡有关。

国产硼替佐米作为我国自主生产的治疗MM用药，其疗效可与进口药物等同，但患者用药费用较进口药物节省较多，而治疗的不良事件发生比例未见升高，证明国产硼替佐米可有效替代进口药物应用于临床MM患者的治疗。