乳癌术后方对乳腺癌术后10年无病生存及总生存的影响

瞿文超 李艳敏 万华 吴雪卿 冯佳梅 高晴倩 邵士珺 孙佳晔

上海中医药大学附属曙光医院乳腺科（上海200021）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势［1⁃2］，我国癌症中心最新流行病学数据显示：乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤之首，病死率居第五位［3］。随着各种诊断、治疗技术的发展，乳腺癌已经成为预后较好的实体瘤之一［4］，患者术后生存时间显著延长。然而，复发转移仍是导致乳腺癌患者死亡的主要原因［5］。研究表明［6］，乳腺癌术后复发转移往往随时间呈双峰变化，通常在手术后3～4年以及7～9年。中医认为乳腺癌发生的本质在于“正虚毒聚”，而出现转移的关键在于“正气内虚”［7］。采用扶正祛邪的治疗方法［8］，能有效防止乳腺癌术后的复发转移，延长患者的生存时间［9］。既往研究显示，乳癌术后方能够有效减少乳腺癌患者术后5年内的复发转移，提高其无病生存率，降低病死率［10］。但乳腺癌的复发转移存在双峰模式，针对乳腺癌手术后更远期治疗作用，尚缺乏相关临床数据。本研究旨在观察扶正祛邪的乳癌术后方对乳腺癌术后患者远期预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2002年1月1日至2010年12月31日手术的乳腺癌患者共547 例，中药组336例，脱落率为11.78%；最短服药时间为1年，最长服药时间为20年，平均服药（6.33 ± 3.48）年。年龄28～75 岁，中位年龄51 岁。对照组211 例，脱落率为18.85%，年龄28～75 岁，中位年龄54 岁。纳入标准：（1）经病理学检查，明确诊断为原发性乳腺癌；（2）年龄≤75 岁的女性患者；（3）均接受标准化（手术± 化疗± 放疗± 内分泌）治疗；（4）若接受中药治疗，必须在手术后1年内开始，治疗时间≥1年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性（表1）。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Patient characteristics between two groups 例（%）

1.2 治疗方法 所有患者术后均接受标准西医治疗，中药组患者在术后1年内开始服用“乳癌术后方”为基础的中药复方，且服药时间需≥1年，“乳癌术后方”方药组成：淫羊藿15 g、山萸肉9 g、茯苓12 g、白术12 g、莪术15 g、蜂房6 g 等。而对照组术后至末次随访时未接受“乳癌术后方”为基础的中药复方治疗。

1.3 观察指标 （1）无病生存期的计算是以乳腺癌手术时间为起始时间，以乳腺癌发生局部或区域复发、远处转移，或第二原发肿瘤确诊，或由于任何原因引起死亡的时间为终点时间。（2）总生存期的计算是以乳腺癌手术时间为起始时间，以任何原因导致的患者死亡时间为终点时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用生存分析中Kaplan⁃Meier 法估计无病生存率及总生存率，组间比较用Log⁃rank 检验，采用Cox 风险比例回归模型进行相对危险度（haz⁃ard ratio，HR）检验。P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳癌术后方对乳腺癌患者无病生存期的影响 所有患者中位随访时间为138 个月（11.5年）。至随访结束，共观察到有66 例患者出现复发或转移，中药组共35 例复发转移，无病生存率为89.6%，对照组共31 例复发转移，无病生存率为85.3%，虽然中药组无病生存率较对照组有所提高，但差异无统计学意义（P＝0.087）。将患者根据手术后5年内、5～10年以及10年以上进行分层分析，结果显示，在术后5年内，中药组的无病生存率为97.3%，显著高于对照组的93.8%（P＝0.046）；降低了58.0%的复发转移风险。对于术后5～10年以及10年以上的患者，中药组的无病生存率未见明显提高（表2）。根据不同临床及病理特征的亚组分析显示，乳癌术后方对年龄> 50 岁、TNM I 期及三阴性乳腺癌患者降低复发转移的效果最为明显，能显著提高其无病生存率（表3）。

2.2 乳癌术后方对乳腺癌患者总生存期的影响 本研究共观察到58 例死亡患者，中药组23例，对照组35 例。结果显示，中药组患者的总生存率为93.2%，显著高于对照组的总生存率83.4%（P＜0.001），中药组降低了64.4%的死亡风险。将患者根据手术后5年内、5～10年以及10年以上进行分层分析，结果显示，在术后10年内，与对照组比较，中药组总生存率均显著提高，差异有统计学意义；对于术后10年以上的患者，中药组总生存率的提高差异无统计学意义（表4）。根据不同临床及病理特征的亚组分析显示，乳癌术后方对年龄> 50 岁、肿瘤直径为2～5 cm、淋巴结转移≤3个、TNM Ⅱ期以及Luminal 型和三阴性的患者，能带来显著的生存获益，提高其总生存率，降低死亡风险（表5）。

表2 乳癌术后方对术后不同时间乳腺癌患者复发转移风险的影响Tab.2 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on disease free survival at different times after operation

表3 乳癌术后方对乳腺癌患者复发转移风险影响的亚组分析Tab.3 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on disease free survival for subgroup analyses例（%）

表4 乳癌术后方对手术后不同时间乳腺癌患者死亡风险的影响Tab.4 Effect of Ru’ai Shuhou Recipe on overall survival at different times after operation

表5 乳癌术后方对乳腺癌患者死亡风险影响的亚组分析Tab.5 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on overall survival for subgroup analyses

3 讨论

祖国医学对乳腺癌复发转移的认识由来已久。近年来，中医药治疗已经成为乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分［11］。中医学认为，乳腺癌出现复发转移的关键在于“正虚毒聚”。乳腺癌患者虽经手术、放化疗等治疗，但癌毒其性顽劣，余毒终不能尽除，潜伏体内，当机体正气亏虚时，伏邪余毒则复发走窜［12⁃13］。因而在治疗时，不应仅局限于局部癌毒的旁窜过程，亦应顾及其整体及机体与癌毒之间的消长［14］。乳癌术后方是上海市名中医陆德铭教授的经验方，遵循扶正祛邪的基本治则，以淫羊藿、山萸肉、茯苓、白术等温肾健脾，先后天同补，亦可调摄冲任，以扶正固本；又伍莪术、蜂房等活血化瘀、解毒抗癌之品，防余毒旁窜。该方临床应用数十年，疗效显著。

既往研究发现，该方不仅能改善患者生理、情感及认识功能，提高生活质量［15⁃18］；而且能延迟乳腺癌患者复发转移的时间，提高无病生存率，降低病死率［19］。但其对于乳腺癌术后患者的远期治疗作用，目前仍缺乏相关的临床数据。本研究的中位随访时间为11.5年。结果发现，中药组与对照组的总生存率分别为93.2%和83.4%，与SOFT 研究随访9年的结果中，总生存率分别为91.5%～93.3%的数据一致［20］。乳癌术后方能够将患者的总生存率提高9.8%，降低了65.0%的死亡风险。同时，本次随访结果提示，乳癌术后方对10年无病生存率的影响作用不显著（DFS：89.6%vs.85.3%）。结合前期研究，发现中药治疗可降低5年内乳腺癌患者的复发转移事件，但在手术后超过5年的患者中，中药组出现死亡的风险显著降低，但对复发转移率并无明显降低作用。综合分析发现，乳癌术后方可显著提高乳腺癌患者远期生存率；而对于复发转移风险，主要在术后5年内的降低作用更明显。因此，推测乳腺癌手术后早期采用中药治疗，可以降低术后近期复发转移事件，从而延长患者远期的生存时间。

亚组分析显示，乳癌术后方可提高年龄> 50岁患者的无病生存率和总生存率，带来更大的生存获益；而对年龄≤50 岁的患者而言，复发和死亡的预防改善并未见明显作用，可能与年轻乳腺癌患者预后本身较差有关［21］。同时，应当注意，年龄较大患者基础疾病相对较多，乳癌术后方对年龄> 50 岁以上患者的生存获益，可能与中药的整体调节作用有关，在抗肿瘤复发转移的同时兼顾对其他内科基础疾病的整体调节，在一定程度上体现了本方具有顾护先后天正气的作用。另外，不同分子分型的乳腺癌对应的临床治疗及预后都不尽相同［22⁃23］，探讨乳癌术后方对不同分子亚型的临床疗效，为乳腺癌患者个体化治疗提供有力的指导。乳癌术后方能显著提高Luminal 型以及三阴性乳腺癌患者的总生存率，降低死亡风险。这一结果为不同患者的个性化辨证施治提供临床依据，使“同病异治”、“因人制宜”的理论在乳腺癌治疗中精准化，从而更好地发挥中医药优势。

目前，中医药作为乳腺癌综合治疗的一部分已经得到大量临床医生和患者的接受和支持。但是，中药的标准化治疗目前仍未实现，中医药治疗的开始时机以及持续时间尚缺乏多中心大样本的临床研究证据；如何发挥中医药作用多靶点的优势，实现精准医学时代的中医药精准治疗，不仅需要更大样本量、更完善、更科学的试验设计，而且需要借助大数据、网络信息智能化的平台、多个中心的紧密合作。本文通过回顾性分析547 例乳腺癌患者10年的随访数据，探讨中药治疗对于防治乳腺癌术后复发转移的远期疗效，为后续更深入的多中心、跨学科研究提供基础。

此外，本研究也存在一些局限性：缺乏多中心及更大样本数据；回顾性研究可能存在混淆偏倚；随访过程中存在一定比例的数据丢失。综上所述，未来研究需不断改进，为中医药乳腺癌的诊治提供更多循证依据。