依折麦布对进展性脑卒中患者的影响

杨 兰 赵平平 赵 静 王 娟 王晓鹏

1.河北医科大学第二医院神经内科，河北石家庄 050000；2.石家庄市第三医院神经内科，河北石家庄 050000

进展性脑卒中是指缺血性脑卒中发病后经过临床治疗病情仍进行性加重，具有高致残率及高死亡率，但机制不详，且缺乏特异性的治疗方案[1-2]。有研究学者发现依折麦布联合抗凝药物治疗能减轻脑卒中的进展[3]；依折麦布联合辛伐他汀治疗降低了2 型糖尿病脑卒中患者的复发率[4]；依折麦布和/或联合辛伐他汀治疗使急性冠脉综合征患者和肾脏疾病患者获益较大[5-8]。目前国内关于依折麦布对进展性脑卒中研究不多，本研究试图通过依折麦布对进展性脑卒中患者的效果观察，为进展性脑卒中的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年1 月至2018 年12 月河北医科大学第二医院（以下简称“我院”）收治的423 例进展性脑卒中患者为研究对象。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]的诊断标准；②发病48 h 内，病情进行性加重；③年龄20～80 岁。排除标准：①入院美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分≥20 分；②严重吞咽功能障碍；③曾服用依折麦布出现不耐受或过敏；④严重的全身系统疾病；⑤孕妇或哺乳期妇女。依据随机数字表法将其分为对照组（214 例）和依折麦布组（209 例）。

1.2 方法

对照组：采用阿司匹林（拜耳公司，生产批号：BJ54052，规格：100 mg×30 片）200 mg，晚餐前1 h 口服，1 次/d；阿托伐他汀（辉瑞公司，生产批号：EG1464规格：20 mg×7 片）20 mg，晚餐后口服，1 次/d；丁苯酞氯化钠注射液（石药集团，生产批号：6182007112，规格：100 ml/瓶）100 ml，2 次/d，静脉点滴，间隔6 h。依折麦布组在对照组的基础上使用依折麦布（默沙东，生产批号：T025994，规格：10 mg×10 片）10 mg，晚餐后口服，1 次/d，共治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 主要终点：治疗14 d 后患者病情的改善情况（NIHSS 评分），分数越低提示神经功能恢复越好。次要终点：随访3 个月患者的自理能力、居家情况、死亡率。

1.3.2 治疗前后使用Philips iE33 超声系统，对两组患者行颈部三维超声检查。利用计算机软件对颈部斑块图像进行分析，半自动测量斑块体积。酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）（武汉有限公司，货号：EK0410）和金属基质蛋白9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）（武汉有限公司，货号：EK0465）。我院生化室检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；不符合正态分布的采用中位数（M），四分位间距（Q）表示，两组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组NIHSS 评分及随访结果比较

治疗前两组NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后依折麦布组NIHSS 评分低于对照组，差异有高度统计学意义（P ＜0.01）。随访3 个月后两组患者的自理能力、居家情况及死亡率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组患者NIHSS 评分、随访指标比较

2.3 两组治疗前后颈动脉斑块体积及血清IL-6 和MMP-9 水平比较

治疗前，两组患者颈动脉斑块体积、血清IL-6、MMP-9 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后两组患者颈动脉斑块体积小于治疗前，且依折麦布组小于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；两组血清IL-6、MMP-9 水平低于治疗前，且依折麦布组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后颈动脉斑块体积及血清IL-6 和MMP-9 水平比较（）

表3 两组治疗前后颈动脉斑块体积及血清IL-6 和MMP-9 水平比较（）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05。IL-6：白细胞介素6；MMP-9：金属基质蛋白9

2.4 两组治疗前后血脂水平比较

治疗前后两组TG、HDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗前，两组TC、LDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后依折麦布组TC、LDL-C 水平低于治疗前，且依折麦布组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血脂水平比较（mg/dl，）

表4 两组治疗前后血脂水平比较（mg/dl，）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05。TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇

2.5 两组治疗前后ALT、TBil 比较

治疗前后两组ALT、TBil 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后ALT、TBil 比较（mg/dl，）

表5 两组治疗前后ALT、TBil 比较（mg/dl，）

注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；TBIL：总胆红素

3 讨论

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，能在不影响TG 或脂溶性维生素吸收的情况下有效抑制肠道刷缘胆固醇的吸收[10]。研究发现，依折麦布对心脑血管起保护作用[11-13]。本研究结果显示，依折麦布组TC、LDL-C水平低于对照组（P ＜0.05），与既往的研究结果相似[14-16]。且治疗后依折麦布组血清IL-6 水平低于对照组（P ＜0.05），提示IL-6 水平下降可能抑制了进展性脑卒中的发展，这与以往研究发现血清IL-6 参与脑血管病加重的机制[17-18]和IL-6 水平下降可减轻脑损害程度[19-20]一致，但如何影响进展性脑卒中的机制仍需进一步探讨。

颈动脉斑块是一种动态结构，研究发现，临床缺血事件的发展与斑块内的细胞外基质的变化情况关系密切[21-22]，而MMP 是细胞外基质的主要调节剂，在动脉硬化各阶段起关键作用[23-25]。本研究结果显示，依折麦布组MMP-9 水平低于对照组（P ＜0.05），提示依折麦布可能是通过降低血清中MMP-9 的水平来缩小颈动脉斑块体积，从而抑制进展性卒中的进展。

本研究结果显示，治疗后依折麦布NIHSS 评分低于对照组（P ＜0.01），抑制了进展性脑卒中的发展，这可能与依折麦布使血清MMP-9、IL-6、TC、LDL-C水平下降，颈动脉斑块体积缩小有关。提示依折麦布可能是治疗进展性脑卒中的一种有效策略。

本研究存在以下缺陷：该研究是单中心研究，可能导致招募患者时出现一定的偏差；其次，两组患者均接受了抗血小板、建立侧枝循环治疗，不能排除依折麦布与其他药物起到了协同作用；本研究虽进行了随访，但时间较短，需要更长期时间随访、多中心研究等进一步深入探讨。