急性大面积脑梗死发生出血性转化的相关危险因素分析

马 斌，凌杰兵，苟 鑫，黄晓丽，罗向阳，封凯旋

（上海市第六人民医院金山分院中心ICU，上海 201599）

急性大面积脑梗死（acute massive cerebral infarction，AMCI）是神经内科常见的主要由于大脑主动脉闭塞引起脑组织缺血性坏死的急重症，在缺血性脑卒中占3%～15%，具有发病急骤、病情凶险、病死率高等特点[1-2]。出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）是指脑梗死后缺血区血流再灌注所致的发生于梗死区的继发性出血，是急性缺血性脑卒中常见并发症，发生率可高达76%[3]。研究表明[4]，AMCI是脑梗死后HT发生的独立危险因素，AMCI患者极易并发HT，进而加重病情，导致临床预后恶化，严重者可增加病死率。在AMCI患者中早期识别HT高危人群，并及早采取干预措施，对减少HT发生，改善患者预后具有重要意义。既往研究[5-6]显示，溶栓、心源性栓塞、房颤等是AMCI患者发生HT的独立危险因素，但对未经溶栓、非心源性栓塞及无房颤史的AMCI患者发生HT的影响因素的研究，目前相关报道较少。本研究回顾性分析了未经溶栓、非心源性栓塞及无房颤史的AMCI患者的临床病历资料，旨在进一步探讨AMCI患者HT发生的影响因素，以早期识别高危人群，为指导临床制订针对性治疗方案提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年9月至2020年6月上海市第六人民医院金山分院收治的156例AMCI患者为研究对象。纳入标准：1）经头颅CT或MRI检查证实为AMCI，并符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014）》[7]和Amada分型[8]中AMCI诊断标准；2）年龄≥18岁；3）首次发病，入院时头颅CT证实脑内无出血，入院后1~2周内复查头颅CT或MRI证实为HT；4）脑梗死病灶直径＞5 cm；5）保守治疗的患者；6）未经溶栓治疗者；7）非心源性栓塞患者；8）无房颤史的患者；9）临床病历资料完整者。排除标准：1）妊娠期及哺乳期的患者；2）心脏功能不全及肝肾功能障碍者；3）近期行溶栓治疗的患者；4）入院时经颅脑CT或MRI检查证实有脑出血者；5）后循环梗死患者；6）既往有脑创伤史或者卒中史的患者；7）急慢性炎症性疾病患者；8）自身免疫性疾病患者；9）恶性肿瘤及精神障碍性疾病患者。根据大面积脑梗死患者入院后1~2周内是否并发HT，其中将发生HT患者定义为HT组，共49例，未发生HT的患者定义为NHT组，共107例。本研究得到医院伦理委员会的批准。

1.2 人口学资料

收集研究对象人口学资料，包括性别、年龄、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、舒张压、收缩压、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分。其中NIHSS评分包括语言、意识、感觉缺失、运动功能、视野缺损、协调运动、眼球活动、忽视、构音等，总分为42分[9]。

1.3 方法

收集研究对象入院时的血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，NEUT）、淋巴细胞计数（lymphocyte count，LY）、NEUT/LY（NLR）。其中TC、TG采用酶法检测，LDL-C、HDL-C采用直接法检测，上述检测均采用日本日立株式会社提供的7600-020型全自动生化分析仪；WBC、NEUT、LY采用激光流式细胞技术检测，检测仪器为迈瑞BC-6900全自动血液细胞分析仪。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.4软件对数据进行统计分析，定量资料以均数±标准差（±s）表示，两组独立样本采用成组t检验比较，定性资料以率（%）表示，采用χ2检验比较，采用多因素Logistic回归分析AMCI患者HT发生的影响因素，绘制受试者工作特征（receptor operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）评估影响因素对AMCI患者HT的预测价值，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HT组和NHT组患者临床一般资料比较

HT组患者年龄大于NHT组，收缩压、FBG、WBC、NEUT、NLR水平高于NHT组，LDL-C、LY水平低于NHT组（P均＜0.05），两组患者性别、体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、舒张压、NIHSS评分、TC、TG、HDL-C比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

2.2 AMCI患者HT发生的影响因素分析

以AMCI患者是否发生HT（1=发生，0=不发生），表1中有统计学意义的变量为自变量构建非条件多因素Logistic回归模型，采用逐步后退法筛选变量（α入=0.05，α出=0.10），结果显示，FBG、WBC、NEUT、NLR升高是AMCI患者并发HT的独立危险因素（OR=1.108、1.319、1.269、1.635，P均＜0.05），LDL-C、LY升高是AMCI患者并发HT的保护因素（OR=0.854、0.925，P均＜0.05），见表2。

表1 HT组和NHT组患者临床病历资料比较

表2 AMCI患者HT发生影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3 不同影响因素对AMCI患者HT发生的预测价值

绘制ROC曲线评估皮层梗死、LDL-C、FBG、WBC、NEUT、LY、NLR对AMCI患者HT发生的预测价值，结果显示，各指标均能在一定程度上预测HT的发生，其中NLR的预测价值更高，AUC为0.816（95%CI：0.755～0.861），截断值为7.30，灵敏度、特异度分别为77.14%、86.59%，准确性为82.23%。见表3、图1。

表3 不同影响因素对AMCI患者并发HT的预测价值

图1 不同指标预测AMCI患者并发HT的ROC曲线

3 讨论

HT发病与血脑屏障破坏和缺血后再灌注损伤密切相关[10-12]：脑组织缺血缺氧破坏血脑屏障，使产生的ATP减少，同时引起血管壁细胞的细胞膜钠钾泵酶活性降低，细胞内外离子失衡，细胞肿胀发生坏死，进一步加重血脑屏障破坏而出现血液再灌注后渗漏；脑血栓堵塞血管腔引起血管壁缺血缺氧性坏死并使通透性增加，管腔中血栓破裂后血液向毛细血管及血管远端流出，并在脑灌注压作用下出现渗漏。HT可发生于急性脑梗死自然进程、溶栓或者取栓等治疗后的多个阶段，一旦发生可加重患者病情，导致预后不良，严重者可致患者死亡[13]。临床主要通过CT或MRI等影像学手段进行诊断，但是HT早期症状和体征与脑梗死相似，临床易发生漏诊，从而延误治疗时机。早期识别高危人群，临床予以高度重视并及时制订针对性干预方案是减少HT发生，改善预后的重要措施。研究表明[14]，心房颤动、心源性栓塞以及溶栓等是脑梗死患者独立危险因素，对于这类HT高危人群，临床早已有明确的干预方案。但是对于无心房颤动和非心源性栓塞的患者，以及未经溶栓治疗的脑梗死患者，HT发生的危险因素有哪些仍不得而知。此外，AMCI是HT发生的独立危险因素，AMCI患者HT发生风险是中等面积梗死患者的4倍[15]，对于这类病情本身比较严重且又是HT的高危患者，其危险因素又包括哪些？目前临床相关研究证据尚不足。

本研究结果显示，与NHT组患者比较，HT组患者年龄偏大，收缩压、FBG、WBC、NEUT、NLR水平升高，LDL-C、LY水平降低，提示上述因素可能与HT发生有关。采用Logistic回归分析校正可能的混杂因素后，此外，FBG是HT发生的危险因素，可能是因为高血糖引起血管壁细胞膜钠泵功能障碍而致细胞内水肿，血糖升高引起乳酸合成增加，导致酸中毒，上述过程均可能加剧缺血性水肿，同时还有研究显示[16]，高血糖可能通过介导氧自由基和基质金属蛋白酶等慢性损伤血脑屏障，从而参与HT发生过程。WBC、NEUT、LY、NLR是炎性反应的敏感性指标，本研究中，WBC、NEUT和NLR水平升高是AMCI患者HT发生的独立危险因素，其中WBC参与HT的发病机制可能与急性期蛋白或应激反应密切相关[17]，但是其机制尚需进一步证实。NEUT介导HT发病过程可能是因为AMCI患者缺血区域内中性粒细胞大量聚集并释放炎性细胞因子、趋化因子、蛋白酶等损伤神经元完整性而破坏血脑屏障，促使HT发生[18]；此外，中性粒细胞还可通过释放中性粒细胞外诱捕网而使血脑屏障损伤，从而致HT。可能是因为NLR升高提示炎性反应加重，炎性细胞因子大量释放加速破坏血管内皮细胞，导致内皮功能障碍，加重水肿而破坏血脑屏障，增加出血风险。LY升高是AMCI患者HT的保护因素，可能是因为LY具有促进炎症修复的作用，其水平升高可以抑制炎性反应，减轻血脑屏障破坏。有研究证实[19]，低水平LDL-C可诱发HT，通过补充LDL-C水平可以降低HT发生风险，本研究得到相似结论，可能是因为低水平LDL-C增加了血管平滑肌细胞膜的通透性，损伤了血管内皮细胞，降低了其抗破裂能力，进而易于造成出血。因此，临床通过减低胆固醇的摄入量或者抑制其在人体内的合成，有利于预防HT。

通过绘制ROC曲线以评估各个指标对AMCI患者HT发生的预测价值，结果显示，不同指标对HT发生均具有预测价值，其中NLR预测价值明显高于其他指标，AUC为0.816，灵敏度和特异性分别为77.14%和86.59%，准确性为82.23%。NLR作为综合反映炎症状态的客观性指标，具有获取简便、无创、快捷等特点，可作为临床辅助预测AMCI患者HT发生的生化指标，临床有重要参考价值。

综上所述，皮层梗死、WBC、FBG、NEUT、NLR升高是AMCI患者并发HT的独立危险因素，LDL-C、LY升高是HT的保护因素，早期检测血液生化指标WBC、NEUT、LY等生化指标，并计算NLR，可以评估炎性反应状态和判断对血脑屏障的破坏程度，进而预测HT发生风险，为指导联合采取针对性措施进行干预提供参考。本研究为单中心回顾性研究，需进一步开展多中心、前瞻性队列研究验证该结论。