免疫检查点抑制剂在肺癌围术期中的应用现状及展望

侯令婕 陈公琰 洪 璇

经济快速发展及其带来的环境状况不良，导致目前我国癌症的发生率逐年上升。而我国肺癌发生率和肺癌病死率则均高居目前我国癌症患者之首[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是人类肺癌中最常见的一种病理类型，约占全部数量的80%[2]。目前临床治疗NSCLC的情况除Ⅲb、Ⅳ期外，均以手术治疗为主。早期NSCLC外科手术治疗的5年生存率超过70%，而中晚NSCLC外科手术治疗后5年生存率仅20%[3]。传统的围术期治疗主要是放射治疗和化学治疗，对不具有EGFR基因敏感突变者，治疗手段依然单一且效果并不理想[4]。

随着医学研究的进展，程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)等免疫检查点的抑制剂对晚期NSCLC治疗的效果得到了证实[5]。在晚期NSCLC患者中，肿瘤的负荷越低，体质条件越好，免疫疗法就越容易获益。而可手术的NSCLC患者，肿瘤负荷一般偏小，体质也比不可手术的晚期患者好得多，免疫治疗可能效果更好。本文综述了免疫检查点抑制剂在肺癌围术期的应用现状及展望，以期为围术期肺癌治疗带来新的思路。

一、免疫检查点抑制剂的概述

有关临床研究结果显示，免疫系统的作用主要可以分为消除、平衡和免疫逃避3个主要阶段，肿瘤细胞为逃避免疫摧毁，对人体免疫系统的重要环节造成破坏，从而避免受到免疫攻击，在体内大量增殖[6]。免疫检查点抑制剂作用于免疫检查点相关受体并起效，可重新激活人体免疫系统的肿瘤杀伤功能，实现肿瘤的免疫治疗[7]。目前广泛研究和应用于临床的免疫检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte- associated antigen- 4，CTLA-4)和程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1(programmed death ligand-1，PD-L1)等。

二、免疫检查点抑制剂的新辅助疗法

NSCLC在有手术指征而又无手术禁忌的情况下，外科手术仍然认为是其主要临床治疗形式。Goldstraw等[8]通过对比分析10万多例患者的临床资料,结果表明，随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术后的NSCLC患者,术后复发转移的风险度随着临床分期的增加而增加。但目前新辅助治疗的适用对象仍存在争议，一些临床研究表明术前新辅助治疗可以使N2期患者获益，其他实验显示术前新辅助治疗可以使更早期的患者获益[9，10]。但这些实验均不约而同地排除了ⅠA期的患者，可能考虑到此类患者预后较好，术后5年生存率达90%以上，不需再行新辅助治疗。

评价新辅助治疗临床治疗效果的标准主要包括实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)和病理评价标准,即病理主要缓解率(major pathologic response，MPR)。MPR是新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤<10%[11]。相对于主要依据影像学指标评价疗效的RECIST标准，MPR能更加准确客观地反映免疫治疗用于术前新辅助治疗的效果。

关于早期NSCLC患者免疫新辅助疗法的最著名研究属于约翰·霍普金斯医学院团队进行的CA209-159试验。2018年，该团队发表在《新英格兰医学杂志》上的论文显示，当免疫检查点抑制剂被用于术前新辅助治疗时，具有良好的安全性和高达96%的疾病控制率(disease control rate，DCR)[12]。该临床试验共入组22例，术前每2周注射1次Nivolumab 3mg/kg，共注射2次。目前，达到的中位随访时间34.6个月，还没有达到中位无复发生存期和总生存期。20例接受手术治疗患者中，15例保持无病生存状态的患者，Kaplan-Meier分析估计24个月内无复发生存率为69%[13]。Nivolumab可以用于早期可切除NSCLC新辅助治疗，且具有一定的可行性与安全性，并为多种免疫检查点抑制剂的应用创造了良好的开端。

1.Pembrolizumab:2020美国临床肿瘤学会(American society of clinical oncology，ASCO)报道了一项将Pembrolizumab联合同步放化疗作为ⅢA期可手术切除NSCLC的新辅助治疗，并在术后继续应用Pembrolizumab作为巩固治疗的Ⅰ期临床研究。其首要目的为观察该方案的可行性及安全性，目前纳入的9例患者中仅有3例完成了术后6个月的辅助治疗，总病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)为50%[14]。该研究目前已行手术切除的病例均未发生肿瘤的复发，研究中已发生的严重不良事件与Pembrolizumab的关系尚不明确。目前已有的临床研究对于Pembrolizumab应用于术前新辅助治疗的疗效与安全性尚不确切，还需进一步观察证实。

2.Atezolizumab:LCMC3一项多中心Ⅱ期临床研究，将Atezolizumab用于ⅠB期至部分选择性可切除的ⅢB期NSCLC患者新辅助治疗。截至2018年9月5日，已有180 例预计入组患者中的101例治疗效果得到了报道。已经接受手术治疗的患者中，排除了8例驱动基因(EGFR/ALK)阳性的患者后,可评价的82例患者MPR为18%(15/82),4 例患者获得PCR[15,16]。该研究的结论是Atezolizumab对于新辅助治疗的耐受性较好，但取得MPR和未取得MPR的患者，肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)高低及PD-1表达比较差异无统计学意义。

3.Nivolumab:NEOSTAR是一项Ⅱ期临床研究，评估在Ⅰ期～ⅢA期预计可手术切除的NSCLC患者中Nivolumab联合Ipilimumab或Nivolumab新辅助治疗效果。该研究包括44例患者,其中NI:Nivolumab联合Ipilimumab共21例患者;N:Nivolumab共23例患者。仅3例患者因治疗相关的不良反应进行了不满3次的新辅助治疗。34例患者在新辅助治疗后进行了手术切除(7例患者未行切除，N组和NI组分别为2例和5例，3例仍在待诊)。在34例手术切除者中，MPR为29%,NI组为43%，N组为20%；双免疫组的疗效明显优于单免疫组的疗效[17,18]。该研究发现NI治疗对比N治疗后肿瘤组织中非存活肿瘤细胞比例和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)比例更高,治疗前PD-L1表达越高,疗效越好。

NADIM是第一个将免疫疗法和化学疗法结合起来的多中心Ⅱ期临床研究，应用于ⅢA期可手术NSCLC患者。该研究选择了ⅢA期NSCLC患者(除EGFR突变及ALK阳性患者外),术前行Nivolumab+紫杉醇+卡铂3周期新辅助治疗,在新辅助治疗后3～4周进行手术,手术后3～8周行Nivolumab 1年辅助治疗。该研究的46例患者中有41例已经进行了手术及术后辅助治疗,无患者推迟手术时间,也没有因疾病进展或毒性退出研究发生。效果方面,MPR占85.36%，pCR占71.4%;影像评估部分缓解(partial response，PR)达到了72%[19,20]。该组的研究结果指出，化疗药物联合免疫治疗的新辅助治疗在可通过手术治疗的NSCLC患者中具有广泛的临床应用前景。Nivolumab应用于术前新辅助治疗的研究中，囊括了单药治疗、免疫联合免疫以及免疫联合化疗等多种治疗模式，为研究拓宽了思路，但在筛选相对获益人群方面，仍有待于深入研究。

4.其他：SAKK16/14是目前在研项目中最大的队列研究，为一项针对可切除ⅢA期NSCLC患者围术期免疫检查点抑制剂治疗的多中心、单臂、Ⅱ期临床试验。研究包括68例 ⅢA期NSCLC患者，新辅助治疗方法包括静脉滴注3个周期的顺铂和多西紫杉醇，随后给予2个周期的Durvalumab 750mg静脉注射，术后继续使用Durvalumab治疗，并持续1年。在67例可评估患者中，81.1%的患者接受了切除术，新辅助化疗后1年无事件生存率(event-free survival，EFS)为73.3%，超过单纯化疗既往研究[21,22]。该研究显示，在围术期的治疗方法中加入Durvalumab是安全的，并且应答率明显超过单纯化疗。鉴于上述临床研究结果，化疗联合免疫治疗有可能成为未来新辅助治疗的首选方案。有多项相关的Ⅲ期试验已经启动(表1)。

表1 正在进行中的新辅助免疫治疗临床试验

表1试验中，最早进行的NCT02998528，又称CheckMate-816研究已经完成患者招募，其初步结果显示，在术前接受Nivolumab联合化疗的患者中，手术中切除标本未见癌细胞者显著多于单用化疗的患者。虽然其具体MPR和EFS仍待后续报道，但CheckMate-816成为证实免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗能够为非转移性NSCLC患者带来获益的Ⅲ期临床研究。其余试验仍处在患者招募阶段，具体结果仍有待后续报道。

三、免疫检查点抑制剂术后辅助治疗

对于局部晚期的NSCLC患者，完全性手术切除后辅助治疗可有效地促进患者的预后，提高患者生活质量。临床上普遍推荐ⅡA期～ⅢA期患者, 采用常规辅助治疗，而对ⅠB期患者中部分风险较高的患者，也可采用术后辅助治疗[23]。2004年的IALT试验报道在完全切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者中，传统以顺铂为基础进行的术后辅助治疗在统计上有显著的生存受益，并提高了5年的生存率[24]。但随着时间的推移，传统化学药物在治疗过程中的毒性不良反应开始出现，化学治疗组中死亡的病例越来越多，患者获益随时间延长而降低。此后，术后辅助治疗方案一直缺乏新思路。国际目前正在进行中的多项免疫检查点抑制剂用于早期NSCLC患者术后辅助疗法的研究(表2)[25]。

表2 正在进行中术后辅助免疫治疗临床试验

所有的研究都是在完全切除的IB、Ⅱ或ⅢA期的患者中进行,并在术后最多1年内进行辅助性免疫检查点抑制剂的治疗。由于术后辅助治疗的临床研究要花更长时间，所以目前还没有明确的结论来证实免疫检查点抑制剂在术后辅助治疗中的作用。

四、展 望

随着临床研究地不断深入，免疫疗法被美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)的研究指南推荐为晚期NSCLC的标准Ⅰ线治疗。免疫治疗作为目前肿瘤治疗领域最有前景的研究之一，将其推广到可手术NSCLC的围术期，还面临着多种挑战。首先，免疫检查点抑制剂在围术期的治疗能否使患者最终获得好处。从目前临床研究中，主要包括以下几个方面：①可行性：接受免疫检查点抑制剂的新辅助治疗者能否如期进行根治性切除；②安全性：免疫检查点抑制剂的新辅助疗法产生的不良事件发生率有多高，这取决于免疫检查点抑制剂的不良反应，是否会增加手术难度，增加手术风险；③有效性：免疫检查点抑制剂新辅助治疗相比直接手术能否有效减少术后复发风险，并显著延长术后的生存时间。其次，与化疗及靶向治疗相似，并非所有患者都能从免疫检查点抑制剂的新辅助治疗中受益，如何精准地筛选出这部分患者也是一个重要的问题。仅从NEOSTAR和LCMC3实验对于PD-L1表达与疗效关系所得出的相反数据来看，目前依然缺乏高敏感度、高特异性的免疫标志物来选择最有可能获益的患者。最后，目前对免疫检查点抑制剂的新辅助治疗的最佳方案还没有确定。如何确定疗效最佳的免疫检查点抑制剂；选择免疫检查点抑制剂单药还是联合治疗；联合治疗的话是免疫检查点抑制剂联合化疗或放化疗还是联合另一种免疫检查点抑制剂；新辅助治疗的具体剂量和周期；手术切除后是否需要继续辅助治疗尚不明确。