新型含三氟甲取代喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

张偲偲, 余 佳, 曾晓萍, 梁光义, 孟雪玲, 徐必学*

(1. 贵州医科大学 省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室，贵州 贵阳 550014； 2. 贵州医科大学 药学院，贵州 贵阳 550025； 3. 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，贵州 贵阳 550014)

肿瘤是严重危害人类健康的因素之一，是目前全世界发病率和死亡率的第二大原因[1]，据报告，2018年全球新增1810万癌症患者，死于癌症的患者达960万人[2-3]，我国已明确将肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌列入重点预防与控制。尽管抗肿瘤药物的研发取得了一些成功，但由于药物的毒副作用、多药耐药等问题，导致现有药物远不能满足临床所需，因此，研究开发新型抗肿瘤药物仍然是药学研究者的当务之急。

喹啉衍生物是氮杂环中一类非常重要的化合物[4]，具有多方面的生物活性，如抗疟疾[5-6]、抗菌[7-9]、抗炎症[10]、抗惊厥、降压、抗糖尿病、抗肿瘤[11-12]等，在制药工业中有广泛的应用。喹啉杂环也是许多天然产物和生物活性药物结构的母核，比如奎宁、氯喹等。目前以喹啉环为母核的抗肿瘤药物化合物不断涌现，近几年发现的具有抗肿瘤活性的几类喹啉化合物如Chart 1所示，其中Bosutinib、 Pelitinib和Neratinib均是喹啉类的小分子酪氨酸激酶抑制剂[13]。化合物A是Yang等[14]合成的喹啉酰胺类衍生物，它对VEGFR-2激酶具有强抑制活性(IC50=12.4 nM)。

Chart 1

氟原子具有最强的电负性(4.0)和与氢原子一般大小的原子半径，以及很强的C—F键等，这些化学特性使得氟原子取代某一化合物中的其他原子往往会对其物理、化学、生物活性等性质产生极大的改变，将氟原子引入到药物结构中取代别的原子已经成为了药物结构改造的研究热点，这使得含氟化合物在许多领域，特别是在医药领域得到了广泛应用[15-16]。由于F的电负性大，原子半径小，因此三氟甲基可以改善有机物的极性、偶极矩、稳定性和亲脂性，也由于F与H的原子大小相近，使含氟药物具有拟态效应，即稳定性与脂溶性大大增加的同时，代谢能力不受影响，药物用量少，副作用小[17]，目前三氟甲基化合物在农学，医学和材料科学等领域的应用非常广泛。

临床研究表明，喹啉类药物在体内代谢过程中可能发生2-位氧化代谢，且代谢产生的喹啉酮类化合物具有肾脏毒性[18-19]。因此，基于2-位为喹啉的潜在体内代谢位点，再结合三氟甲基可以改善药物代谢稳定性及其生物活性等，设计并合成了一系列2-三氟甲基喹啉衍生物，并对其进行了抗肿瘤活性测试。首先以苯甲酰甘氨酸1和邻硝基苯甲醛2a～2c成环[20-21]，得到化合物3a～3c，3a～3c与TMSCF3进行加成反应[22]，得到化合物4a～4c后进行还原-成环等反应得到喹啉类衍生物5a～5c，6a～6b和8a～8o(Scheme 1)[23]。所得目标化合物均经1H NMR、13C NMR、19F NMR和MS(ESI)进行了结构确证，采用MTT法评价了所得目标化合物对5种肿瘤细胞株的体外抑制活性。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT-4型熔点仪；Bruker Avance NEO 600 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6或CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Hewlett-Packard HP-5793型质谱仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯产品。

1.2 合成

(1) 化合物4的合成(以4a为例)

依次称取12.00 g(11.2 mmol)，乙酸钠1.24 g(15.1 mmol)，2-硝基-5-羟基苯甲醛 1.49 g(8.93 mmol)于反应瓶内，加乙酸酐约3.17 mL(33.5 mmol)，置换氩气，于100 ℃反应5 h。待冷却至室温后，将所得固体物分散到乙醇(4 mL)中，充分搅拌后，抽滤，滤饼烘干得橘黄色固体化合物3a粗品共2.30 g。将3a粗品2.20 g(6.24 mmol)、氟化铯570 mg(3.75 mmol)置于反应瓶内，置换氩气，注入DMF(12 mL)，于-50 ℃搅拌15 min，滴加TMSCF3约2.31 mL(15.61 mmol)，继续反应12 h至反应完全。将反应物分散到乙酸乙酯和水中，萃取，有机层用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10，V/V)纯化得黄色固体4a和4a′。

4a： 543.7 mg， 收率20.6%;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.10(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.97～7.93(m, 2H), 7.63(t,J=7.1 Hz, 1H), 7.53(t,J=7.4 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, DMSO-d6)δ: 167.66, 162.18, 148.69, 140.09, 133.70, 132.18, 129.21, 129.03, 127.73, 125.94, 121.78 (q,J=284.9 Hz), 118.44, 115.60, 113.67, 104.02(q,J=34.3 Hz);19F NMR(565 MHz, DMSO-d6)δ: -83.81。

4a′： 826.3 mg，收率 31.3%;1H NMR(600 MHz, CD3OD)δ: 8.12(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.43(s, 1H), 7.34(s, 3H), 7.25(s, 1H), 7.13(s, 1H), 2.16(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CD3OD)δ: 172.18, 168.59, 162.36, 154.12, 144.22, 139.07, 134.87, 134.10, 128.25, 127.29, 126.99, 122.67 (q,J=268.9 Hz), 121.47, 115.54, 114.58, 95.68(q,J=31.3 Hz), 19.18;19F NMR(565 MHz, CD3OD)δ: -83.67。

(2) 化合物5的合成(以5a为例)

取化合物4a348 mg(0.92 mmol)于反应瓶内，加入冰醋酸21.5 mL搅拌溶解完全，置换氩气，缓慢滴加含SnCl2·H2O 830 mg(3.66 mmol)和浓盐酸(1.8 mL)的混合液，室温搅拌36.5 h至反应完全，搅拌下加水约30 mL，析出大量沉淀，过滤、滤饼水洗至中性、减压烘干即得化合物5a300 mg，收率99.0%。采取相同的合成方法，以4a′为原料也可制备得化合物5a，收率32.0%。

5a： 白色固体，收率99.0%, m.p.274 ～ 286 ℃;1H NMR(600 MHz, CD3OD)δ: 8.34(s, 1H), 8.05(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.99(d, 2H), 7.63(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.45(dd,J=9.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.21(d,J=2.6 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, CD3OD)δ: 168.72, 158.50, 140.55 (q,J=32.5 Hz), 140.32, 135.88, 133.67, 132.04, 131.33, 130.64, 128.42, 128.12, 127.37, 123.70, 121.85(q,J=236.7 Hz), 107.59;19F NMR(565 MHz, CD3OD)δ: -65.93; MS(ESI)m/z: 331{[M-H]-}。

用类似的方法合成5b和5c。

5b： 白色固体，收率38.0%, m.p.254～265 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.36(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.16(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.93(d,J=7.5 Hz, 3H), 7.76(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.68(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.63(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.6 Hz, 2H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.74 , 143.39 , 138.25(q,J=32.6 Hz), 133.90, 132.67, 129.88, 129.83, 129.64, 129.44, 129.40, 129.19, 128.42, 127.73, 127.03, 122.00 (q,J=276.2 Hz);19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -64.30; MS(ESI)m/z: 315.08{[M-H]+}。

5c： 白色固体，收率84.0%, m.p.227～232 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.52～7.47(m, 3H), 7.41(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.34(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4.03(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 152.47, 152.19, 140.58, 135.84, 135.52(q,J=32.7 Hz), 134.07, 132.50, 129.11, 128.73, 128.38, 128.26, 127.50, 127.35, 127.02, 125.82, 123.27 (q,J=275.9 Hz), 109.34, 104.74, 70.87, 56.23;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 475.4{[M+Na]+}。

(3) 化合物6的合成(以6a为例)

取化合物5a65.0 mg(0.19 mmol)、 K2CO381.2 mg(0.59 mmol)于反应瓶中，加入2 mL DMF，置换氩气，搅拌下注入碘甲烷12.2 μL(0.19 mmol)，室温反应4 h，将反应物分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有机层用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残余物经硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/5，V/V)层析纯化得化合物6a36 mg，收率53.0%。

6a： 白色固体，收率53.0%， m.p.177～184 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.21(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.01(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.91(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.36(dd,J=9.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.12(d,J=2.6 Hz, 1H), 3.95(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 159.95, 139.51, 135.48(q,J=32.5 Hz), 133.97, 132.59, 131.19, 131.01, 129.14, 128.88, 127.96, 127.02, 123.19, 122.24(q,J=275.5 Hz), 104.58, 55.70;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.81; MS(ESI)m/z: 379.3{[M+Na]+}。

用类似的方法合成6b。

6b： 白色固体，收率82.0%, m.p.120～123.6 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.19(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.01(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.91(m, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.34(dd,J=9.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.75～4.69(m, 1H), 1.43(d,J=6.1 Hz, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.73, 158.24, 139.27, 135.32(q,J=32.3 Hz), 134.01, 132.58, 131.26, 131.07, 129.14, 128.77, 127.83, 127.01, 124.17, 121.37 (q,J=275.4 Hz), 106.32, 70.46, 21.81;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.77; MS(ESI)m/z: 397.3{[M+Na]+}。

(4) 化合物7的合成

取化合物5c1.0 g(2.2 mmol)于反应瓶内，加入MeOH 35 mL溶解，加入Pd/C(10 %)119 mg(1.11 mmol)，氢气氛围下，搅拌反应9 h，加入DMF(2 mL)将反应体系中析出的产物溶解，抽滤，将滤液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有机层用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残余物经硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/15，V/V)层析纯化得化合物7625.2 mg，收率78.1%。

7： 白色固体，收率78.1%, m.p.250～259 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 10.31(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.62(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.56(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.96(s, 3H);13C NMR(151 MHz, DMSO-d6)δ: 167.24, 152.49, 152.05, 142.54, 141.56(q,J=31.2 Hz), 137.21, 134.26, 132.40, 129.04, 128.11, 126.60, 125.33, 122.26(q,J=276.3 Hz), 110.69, 105.63, 56.40;19F NMR(565 MHz, DMSO-d6)δ: -62.94; MS(ESI)m/z: 361.1{[M-H]-}。

(5) 化合物8的合成(以8a为例)

取化合物7100 mg(0.28 mmol)、 K2CO345.8 mg(0.33 mmol)于反应瓶中，加入3 mL DMF，氩气置换，搅拌下注入碘甲烷约17.2 μL(276 μmol)，室温反应17 h，将反应物分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有机层用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残余物经硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/10，V/V)层析纯化得化合物8a，收率84.9%。

8a： 白色固体，收率85.0%, m.p.200～209 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.93(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.63(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.04(s, 3H), 4.03(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.60, 152.41, 140.79, 135.78 (q,J=32.2 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.15, 127.02, 125.53, 122.35 (q,J=275.3 Hz), 108.56, 104.57, 70.67, 56.21;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 399.3{[M+Na]+}。

用类似的方法合成8b～8o。

8b： 白色固体，收率79.0%, m.p.205～210 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.18(t,J=6.8 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 2.01～1.87(m, 2H), 1.61～1.45(m, 2H), 1.01(t,J=7.4 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.53(q,J=36.0 Hz), 140.80, 135.70(q,J=32.0 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.15, 127.02, 125.54, 122.39(q,J=275.4 Hz), 108.53, 104.56, 68.98, 56.21, 30.82, 19.23, 13.83;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 441.1{[M+Na]+}。

8c: 白色固体，收率83.0%, m.p.153～166 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.93(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.63(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.16(t,J=6.8 Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 2.06～1.89(m, 2H), 1.11(t,J=7.4 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.60, 152.41, 140.79, 135.71(q,J=32.2 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.15, 127.02, 125.53, 122.39(q,J=275.4 Hz), 108.56 , 104.57, 70.67, 56.21, 22.15, 10.41;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 427.1{[M+Na]+}。

8d： 白色固体，收率90.0%, m.p.152～160 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.06(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.90(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.59(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.53(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.83～4.70(m, 1H), 4.00(s, 3H), 1.48(d,J=6.1 Hz, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.84, 151.47, 140.83, 135.78(q,J=32.2 Hz), 134.08, 132.45, 129.08, 128.54, 127.06, 127.01, 125.37, 122.39(q,J=275.4 Hz), 109.50, 104.72, 71.29, 56.21, 21.75;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.63; MS(ESI)m/z: 427.1{[M+Na]+}。

8e： 白色固体，收率93.0%, m.p.174～188 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.07(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.60(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.25(q,J=7.0 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 1.56(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.39, 152.28, 140.78, 135.76(q,J=32.2 Hz), 134.07, 132.47, 129.09, 128.50, 127.18, 127.02, 125.54, 122.38(q,J=275.4 Hz), 108.48, 104.56, 64.70, 56.22, 14.50;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 413.3{[M+Na]+}。

8f： 白色固体，收率42.5%, m.p.151.6～159.3 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.02(s, 3H), 3.93(d,J=6.8 Hz, 2H), 2.38～2.11(m, 1H), 1.08(d,J=6.7 Hz, 7H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.78, 152.54, 140.80, 135.66(q,J=32.2 Hz), 134.11, 132.47, 129.10, 128.43, 127.12, 127.02, 125.54, 122.40(q,J=275.4 Hz), 108.64, 104.58, 75.49, 56.20, 27.88, 19.29;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 441.1{[M+Na]+}。

8g： 白色固体，收率65.0%, m.p.178～184 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 7.91(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.16(t,J=6.9 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 2.07～1.90(m, 2H), 1.57～1.45(m, 2H), 1.45～1.34(m, 2H), 0.95(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.70, 152.64, 152.40, 140.80, 135.70(q,J=32.3 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.14, 127.02, 125.53, 122.39(q,J=275.5 Hz), 108.53, 104.55, 69.29, 56.22, 28.52, 28.09, 22.45, 14.01;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.6; MS(ESI)m/z: 455.3{[M+Na]+}。

8h： 白色固体，收率61.0%, m.p.150～154 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.05(dd,J=7.1 Hz, 4.1 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.91(dd,J=7.9 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.64～7.58(m, 1H), 7.57～7.49(m, 2H), 7.40(d,J=4.6 Hz, 1H), 7.08(dd,J=4.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.27～4.10(m, 2H), 4.02(d,J=2.7 Hz, 3H), 2.07～1.82(m, 2H), 1.57～1.47(m, 2H), 1.42～1.33(m, 4H), 0.93(t,J=6.7 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.70, 152.62, 152.37, 140.80, 135.77(q,J=32.0 Hz), 134.05, 132.43, 129.05, 128.57, 127.08, 127.01, 125.48, 122.37(q,J=275.4 Hz), 108.49, 104.51, 69.28, 56.17, 31.55, 28.76, 25.63, 22.58, 14.03;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 469.4{[M+Na]+}。

8i： 白色固体，收率32.0%, m.p.163～172 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.10(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.91(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.60(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.34(t,J=5.5 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 3.07(t,J=5.5 Hz, 2H), 2.50(s, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 175.55, 165.77, 152.08(q,J=40.3 Hz), 140.53, 140.53, 134.03, 133.46, 132.51, 129.11, 128.49, 127.42, 127.03, 125.85, 122.32(q,J=275.3 Hz), 108.84, 66.02, 56.79, 56.16, 44.86;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.71; MS(ESI)m/z: 456.4{[M+Na]+}。

8j： 白色固体，收率56.0%, m.p.149～158 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.06(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.89(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.58(t, 1H), 7.53(t,J=6.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.07(m, 1H), 4.27(t,J=5.4 Hz, 2H), 3.98(d,J=1.2 Hz, 3H), 3.09(t,J=5.8 Hz, 2H), 2.74(q,J=7.0 Hz, 4H), 1.12(t,J=7.1 Hz, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 152.25, 152.20, 140.63, 135.85(q,J=32.7 Hz), 134.03, 132.47, 129.08, 128.50, 127.28, 127.01, 125.71, 123.33(q,J=275.5 Hz), 108.74, 104.62, 67.00, 56.14, 50.98, 47.80, 11.45;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.70; MS(ESI)m/z: 462.3{[M+H]+}。

8k: 白色固体，收率61.0%, m.p.170～173 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.10(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.90(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.12(s, 1H), 5.40(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.54(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.37, 150.38, 140.33, 135.90(q,J=32.2 Hz), 134.03, 132.49, 129.09, 128.24, 127.53, 127.01, 126.17, 122.31(q,J=275.5 Hz), 112.13, 104.87, 95.25, 56.57, 56.23;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.74; MS(ESI)m/z: 429.1{[M+Na]+}。

8l： 白色固体，收率58.0%, m.p.153～157 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.59(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.22～6.05(m, 1H), 5.50(dd,J=17.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.36(dd,J=10.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.74(d,J=5.4 Hz, 2H), 4.02(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.29, 151.94, 140.59, 135.83 (q,J=32.2 Hz), 134.03, 132.47, 132.01, 129.08, 128.48, 127.28, 127.02, 125.68, 122.35 (q,J=275.6 Hz), 118.98, 109.01, 104.65, 69.80, 56.21;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.63; MS(ESI)m/z: 425.1{[M+Na]+}。

8m： 白色固体，收率60.0%, m.p.118～123 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.04(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.58(t,J=6.6 Hz, 1H), 7.52(t,J=6.4 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.15(t,J=6.3 Hz, 2H), 4.00(d,J=0.9 Hz, 3H), 2.04～1.78(m, 2H), 1.58～1.43(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 1.34～1.24(m, 4H), 0.94～0.82(m, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.70, 152.63, 152.37, 140.80, 135.77(q,J=31.7 Hz), 134.05, 132.43, 129.06, 128.56, 127.09, 127.01, 125.49, 123.29(q,J=275.4 Hz), 108.49, 104.52, 69.29, 56.17, 31.75, 29.03, 28.79, 25.92, 22.61, 14.0819F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 483.1{[M+Na]+}。

8n： 白色固体，收率50.0%, m.p.199～206 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.92(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.61(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.47(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.26(t,J=6.6 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 3.77(s, 4H), 2.62(br, 2H), 2.54(br, 4H), 2.26～2.05(m, 2H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 152.43, 152.31, 140.70, 135.77(q,J=32.2 Hz), 134.07, 132.50, 129.11, 128.44, 127.26, 127.02, 125.63, 122.36(q,J=275.5 Hz), 108.74, 104.62, 67.37, 66.76, 56.19, 55.33, 53.61, 25.77;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.69; MS(ESI)m/z: 490.5{[M+H]+}。

8o： 白色固体，收率31.0%, m.p.154～163 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.09(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.92(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.62(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.24(t,J=5.7 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.40～3.14(m, 6H), 2.58～2.44(m, 2H), 2.12(br, 4H).;13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.43, 165.78, 152.07, 151.78, 140.45, 135.93 (q,J=31.8 Hz), 133.99, 132.53, 129.11, 128.56, 128.48, 127.48, 127.03, 126.79 (q,J=245.2 Hz), 108.96, 104.80, 66.11, 56.11, 53.68, 52.89, 25.85, 23.45;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.73; MS(ESI) m/z: 474.5{[M+H]+}。

1.3 抗肿瘤活性测试

选阿霉素作为阳性对照，采用MTT[24]法测试化合物对乳腺癌细胞(MDA231)、前列腺癌细胞(LNCAP)、人肺癌细胞(A549)、肾癌细胞(A498)和宫颈癌细胞(Hela)的体外抑制活性。分别取上述5种处于对数期的癌细胞，接种于96孔板中，培养24 h，取目标化合物及阿霉素用DMSO溶解完全，用无血清的培养基稀释给药，使96孔板每孔化合物终浓度为5 μmol·L-1。继续培养48 h后加入20 μL 5 mg·mL-1MTT溶液继续培养4 h。弃去上清液，加入150 μL DMSO，避光、低速震荡至完全溶解。于490 nm波长下用酶联免疫检测仪测量吸光度(OD)值，重复3次，来计算抑制率。

2 结果与讨论

2.1 合成

基于恶唑环类化合物3a～3d可与含有氨基、巯基等亲核试剂发生开环反应[22]，本文尝试了将亲核性含氟试剂三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)在氟化铯作为促进剂条件下与3a～3d反应，成功实现了化合物4a～4d的合成，首次建立了一种新颖的含三氟甲基的α,β-不饱和酮类化合物的合成方法。此外，在硝基化合物4a～4d的还原-成环反应制备喹啉类化合物5a～5c的过程中，由于三氟甲基的强吸电性，使得该反应在室温下即可完成，而含烷基取代的类似底物还原-成环反应需要在加热条件才能完成[23]。

2.2 抗肿瘤活性测试

目标化合物5a～5c、6a、6b、7和8a～8o对MDA-231细胞、LNCAP细胞、A549细胞、A498细胞和Hela细胞的抗肿瘤抑制活性见表1。从表1的活性数据结果可知：大部分目标化合物对以上5种细胞株有一定的体外抑制活性，当7-位为烷氧基时抑制活性有所提高，且烷基碳原子个数大于3的化合物活性更高，当R3为含杂原子的取代烷基时的目标产物活性均不理想。

表1 化合物的体外抗肿瘤活性

合成了21个2-三氟甲基喹啉衍生物，并且通过MTT法对其进行了抗肿瘤活性测试，结果显示，大部分衍生物对MDA-231细胞、LNCAP细胞、A549细胞、A498细胞和Hela细胞均有一定的体外抑制活性，化合物8b、8g、8h和8m对5种细胞株均有一定的抑制活性，它们对A498细胞在5 μmol·L-1浓度下抑制率分别达到了47.08%、 50.78%、 40.05%和42.72%，其中化合物8g对MDA-231细胞在5 μmol·L-1浓度下抑制率达到了49.89%；化合物8f对Hela细胞的抑制率可达41.11%。