二甲双胍预防性用药对非糖尿病肥胖孕妇结局的影响及分析

童干益

妊娠为女性的特殊生理阶段，随着雌激素、孕酮等代谢指标的改变，机体极易出现糖代谢异常、糖耐量减退或是潜在的胰岛素抵抗，导致血糖水平的波动，这些因素均会增加妊娠期糖尿病的发生风险[1]。妊娠期糖尿病是导致流产的重要因素，巨大胎儿的发生率高达1/4以上[2]。鉴于胎儿在母体内长期处于高血糖、高胰岛素水平环境下，出生后突然变为低糖环境，发生低血糖的风险升高，这些因素均严重影响了母婴结局[3]。胰岛素与二甲双胍均为糖尿病治疗的基础用药，具有调节、控制机体血糖水平作用。目前，国内外现有研究表明[4],非糖尿病肥胖孕妇采取生活方式干预，改善妊娠结局的作用不明显，以往妊娠期糖尿病多采用二甲双胍治疗，其改善妊娠期糖尿病患者胰岛素敏感性及安全性方面已经得到了证实。已有研究显示[5-6]，肥胖为糖耐量减低与糖尿病发生最主要的危险因素，妊娠阶段风险性则进一步升高。本次研究进一步分析了非糖尿病性肥胖孕妇应用二甲双胍治疗降低剖宫产率及相关并发症的临床价值，以为临床早期采取干预措施改善肥胖孕妇的妊娠结局提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年11月至2019年10月于惠州市第六人民医院规律产检的142例妊娠12～18周非糖尿病肥胖[体质量指数(BMI)≥28]孕妇为研究对象，将孕妇随机分为研究组与对照组，其中研究组年龄(28.94±1.91)岁，范围22～39岁，入组时平均孕期(14.91±1.16)周，孕次(1.56±0.37)次，平均BMI 30.31±0.74，平均空腹血糖(FPG)水平(5.63±0.41)mmol/L，其中57例为初产妇，14例为经产妇；对照组年龄(29.12±1.84)岁，范围21～41岁，入组时平均孕期(14.87±1.23)周，孕次(1.45±0.41)次，平均BMI 30.46±0.69，平均FPG水平(5.81±0.39)mmol/L，其中55例为初产妇，16例为经产妇。纳入标准：(1)纳入研究孕妇BMI 28～32；(2)均为单胎妊娠；(3)具有完整的孕期检查及分娩资料；(4)所有孕妇均在知情同意情况下自愿口服二甲双胍；(5)患者均进行了OGTT口服葡萄糖耐量试验，证实存在糖耐量受损；(6)经医院伦理委员会批准。排除标准：(1)需将孕前糖耐量异常或合并糖尿病的孕妇排除；(2)需将多胎妊娠者排除；(3)需将对研究应用药物过敏者排除；(4)需排除因合并严重内科疾病等可能影响妊娠结局的孕妇；(5)需将合并精神或意识障碍无法配合治疗孕妇予以排除。2组孕期、FPG、BMI等基线资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2 干预方法 对照组予以常规生活方式干预，为孕妇制定饮食与运动计划，每日控制糖摄入量，同时进行适量慢跑、散步等运动，运动量以孕妇可耐受为准，随着孕周增加，可酌情减小运动量。研究组则在生活方式干预同时口服二甲双胍治疗，以1 g/d作为起始剂量，每日早晚随餐口服，用药期间监测血糖水平，1周后血糖控制不理想则增加至1.5 g/d，早中晚每次0.5 g口服，根据血糖控制效果调整二甲双胍的用法与用量，直至分娩。

1.3 观察指标 (1) 对比2组妊娠期糖尿病及妊娠期高血压的发生情况。(2)对比2组干预前及分娩前FBG、糖化血红蛋白(HbAlc)以及餐后2 h血糖(2hPG)指标水平。(3)母体妊娠结局：包括早产率以及剖宫产率。(4)新生儿不良结局：巨大儿(体重>4 kg)、黄疸、呼吸窘迫发生情况。(5)对比2组母体孕期体质量增加以及新生儿体质量。(6)对比2组头痛、腹泻、呕吐、恶心等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理 本组研究采用SPSS 24.0统计学软件进行数据的分析和处理，计数资料采用百分比表示，采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠期糖尿病及妊娠期高血压的发生情况对比 研究组妊娠期糖尿病发生率低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 研究组与对照组妊娠期糖尿病及妊娠期高血压的发生情况比较[例(%)]

2.2 干预前及分娩前血糖指标对比 干预前2组HbAlc、2hPG、FBG三项血糖指标对比，差异均无统计学意义(P>0.05)；分娩前，研究组HbAlc、2hPG、FBG三项血糖指标均与干预前对比，差异无统计学意义(P>0.05)；但显著低于对照组HbAlc、2hPG、FBG分娩前水平(P<0.05)。见表2。

表2 研究组与对照组干预前及分娩前血糖指标比较(x±s)

2.3 母体妊娠结局对比 研究组剖宫产率显著低于对照组(P<0.05)；研究组早产率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 研究组与对照组母体妊娠结局比较[例(%)]

2.4 新生儿不良结局对比 研究组巨大儿发生率低于对照组(P<0.05)；研究组黄疸率、呼吸窘迫率，与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 研究组与对照组新生儿不良结局比较[例(%)]

2.5 母体孕期体重增加以及新生儿体重情况对比 研究组母体孕期增加体重、新生儿体重均显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 研究组与对照组母体孕期体质量增加以及新生儿体质量情况比较(kg，x±s)

2.6 不良反应发生率对比 研究组不良反应发生率显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 研究组与对照组不良反应发生情况比较(例)

3 讨论

近年来，人们经济与物质水平得到了一定的提升，饮食结构也发生了明显的改变，超重与肥胖人群与日俱增，其中妊娠期肥胖孕妇的比例也明显提高。妊娠阶段出现的肥胖也被称为母体肥胖综合征，其发生与下丘脑功能的代谢紊乱相关，进而产生的脂肪代谢障碍。目前，大量研究均证实[7-8]，孕前BMI水平与妊娠期糖尿病的发生具有一定的关联，其中BMI水平越高，孕妇发生妊娠期糖尿病的几率越大，而孕前超重或肥胖为妊娠期糖尿病发生的独立危险因素。与BMI指标水平正常的孕妇对比，孕前BMI≥30 kg/m2者，发生妊娠期高血压、巨大儿、剖宫产甚至死胎等不良母婴结局的风险性均大大增加，因此，妊娠早期加强对非糖尿病性肥胖孕妇妊娠期糖尿病的预防已经成为了临床研究的重要课题。有研究表明[9]，妊娠阶段女性的雌激素与催乳素水平均会发生明显的上升，激素水平的骤然变化可导致本身存在肥胖的孕妇胰岛素敏感性进一步下降，加重胰岛素抵抗反应，增加妊娠期糖尿病发生风险。基于此，针对妊娠期糖尿病高风险肥胖孕妇开展积极血糖调控治疗，或许对于减少妊娠期并发症，降低剖宫产率，改善母婴结局，具有积极影响。但在临床实际诊疗中发现，孕期对药品安全性的要求较高，如何在确保用药安全同时全面控制孕妇血糖水平成为了诸多学者探究的热点。

二甲双胍为临床治疗2型糖尿病的基础用药，属于胰岛素增敏剂，其用药优势包括，血糖控制效果较为理想，且降糖过程比较温和，同时价格低廉，具有较强的经济优势，因此在临床应用较为广泛，其疗效也获得了医生与患者的认可。随着研究的深入，诸多学者探究了二甲双胍应用于孕期女性的疗效与安全性，有学者在研究中发现，二甲双胍在被母体吸收后，能够进一步通过胎盘被胎儿所吸收，故对二甲双胍的用药安全性存在一定的质疑[10]。但国内外多数研究仍认为二甲双胍的治疗效果满意，且孕期用药安全性高，能够促进胰岛素与受体的结合，并可增强胰岛素的敏感性，进而达到降糖、控糖目的[11]。

为进一步探究非糖尿病性肥胖孕妇应用二甲双胍治疗的价值，本次研究选取了142例妊娠12～18周且BMI≥28的非糖尿病肥胖孕妇为研究对象，对比了应用二甲双胍治疗与常规生活方式干预对妊娠期并发症发生情况、血糖水平、母婴结局、母体孕期增重、新生儿体重以及不良反应的影响。本次研究结果显示：研究组妊娠期糖尿病的发生率为7.04%，明显低于对照组(P<0.05)，提示二甲双胍能够通过抑制胰岛素敏感性，调控血糖水平，降低妊娠期并发症的发生率。李静等[12]研究认为，妊娠期肥胖孕妇本身易患妊娠期糖尿病，二甲双胍能够在早期调节糖代谢水平，防止糖耐量受损情况的发生，进而达到预防妊娠期糖尿病发生的作用。进一步对比分娩前血糖水平，结果显示：研究组HbAlc、2hPG、FBG三项血糖指标均显著低于对照组(P<0.05)，提示应用二甲双胍控制孕期血糖的效果较为稳定，减少了随着妊娠的进展，糖代谢水平异常情况的发生。

妊娠期肥胖增加了剖宫产率，其引产失败、阴道难产的风险性也进一步升高，且孕妇BMI水平越高，剖宫产的比例越大，分析其原因，除了与肥胖孕妇孕期体重增加过快相关外，糖与脂代谢异常或妊娠糖尿病等并发症风险性增大常导致孕妇丧失阴道试产机会，同时妊娠期肥胖还增加了巨大儿的发生率，导致不符合阴道试产指征。此项研究结果表明：研究组剖宫产率为9.86%，显著低于对照组(P<0.05)；研究组巨大儿发生率为5.63%，显著低于对照组(P<0.05)，提示应用二甲双胍的肥胖孕妇，巨大儿的发生率明显减小，且剖宫产比例也显著降低，可能与糖代谢水平的稳定进一步降低了脂质代谢异常风险，避免了孕中晚期体重增长过快的发生，进而预防了巨大儿的出现，增加了经阴道分娩机会。张莉等[13]研究中提到，肥胖孕妇机体处于营养过剩的状态，易出现胰岛素敏感性下降及血糖反馈性升高情况，胎儿在母体长期处于高血糖状态，但母体的胰岛素无法自胎盘送达胎儿体内，胎儿机体胰岛素分泌量增加，不但会增加巨大儿发生率，出生后低血糖的风险也进一步加大，而导致巨大儿发生的独立危险因素就包括孕前肥胖与妊娠中晚期的快速增重。本次研究中：研究组母体孕期增加体重及新生儿体重均显著低于对照组(P<0.05)，提示二甲双胍的应用进一步稳定了孕期的体重增长指数，减轻了新生儿的体重，对于降低孕中晚期体重增长过快与控制新生儿体重均有积极影响。

二甲双胍应用于孕期的不良反应问题一直被临床所关注，龚莉琳等[14]就二甲双胍不良反应展开了分析，认为其不良反应以呕吐、恶心、腹泻等轻微消化道反应为主，头痛、低血糖或其他严重不良反应鲜少出现，因此孕期用药并不会增加孕妇痛苦，且口服方式用药，孕妇更易于接受，因此用药的依从性较高，利于提高血糖调控稳定性。本次研究显示：研究组不良反应发生率为11.27%，显著高于对照组(P<0.05)，提示孕妇应用二甲双胍存在一定的不良反应，但均较为轻微，一般无需特殊处理均可好转。黄诗韵[15]等对糖耐量受损孕妇的血脂水平与围产结局展开了临床研究，认为已经发生糖耐量受损的肥胖孕妇若未能及时控制体重增长与血糖水平，发生巨大儿、羊水过多、窒息、新生儿低血糖等的风险性增加，极易影响母婴结局。因此，建议存在糖耐量受损风险的肥胖孕妇早期接受规范化控糖治疗，以尽可能改善母婴预后，与本次研究结论基本一致。

综上所述，非糖尿病性肥胖孕妇应用二甲双胍治疗，能够有效预防妊娠期并发症的发生，控制孕期血糖及体重增长，降低剖宫产率，减少巨大儿发生率，值得推广。但本次研究的样本量较少，随访时间较短，且可能受体质、药物耐受性等诸多肥胖孕妇的个体化差异影响，导致部分结论与其他相关研究结论不符，下一步可将扩大样本量、细化研究区间、排除干扰因素作为研究重点展开深入研究，为临床提供可靠参考。