降钙素原水平指导重症加强护理病房抗生素停用的临床价值

李娜，周华忠，华栋成

据报道，重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)患者往往因病情危重、广谱抗菌药物的大量使用及各种侵入性操作等原因，导致医院获得性感染发生率较普通病房明显增加[1]。而不合理的抗感染治疗会影响ICU重症患者的临床预后，也是增加细菌耐药性的关键原因，因此严格控制抗生素使用尤为重要。近年来，降钙素原(procalcitonin，PCT)在感染性疾病诊断中意义重大，相较于传统临床炎症指标，其特异度及灵敏度均较高，已被广泛用于取代传统经验治疗来指导抗感染治疗[2]。但目前研究多侧重于分析PCT水平对指导脓毒症患者停用抗菌药物时机的有效性，鲜有报道探讨PCT水平指导ICU抗生素停用的临床价值[3]。为此，笔者展开相关研究，旨在为动态监测PCT指导抗生素合理使用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年1月至2019年12月联勤保障部队第九○四医院收治的86例ICU重症感染患者为研究对象，本研究获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：(1)所有患者均入ICU 72 h内，且临床确诊为细菌感染(细菌培养呈阳性)，预期在ICU停留时间>24 h；(2)年龄≥18岁；(3)知情同意；(4)临床资料完整。排除标准：(1)真菌、病毒或寄生虫感染者，或慢性局部感染者；(2)合并内分泌系统疾病，如甲状腺癌、甲亢等；(3)合并免疫缺陷，如白血病、获得性免疫缺陷病毒感染等；(4)恶性肿瘤患者；(5)妊娠或哺乳期；(6)近期接受免疫抑制剂治疗者；(7)外科预防性应用抗生素；(8)明确的细菌感染需21 d以上的抗生素治疗，如结核病等。依据患者的住院编号，使用随机数字表，将以上患者随机分为观察组及对照组，各43例，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 研究方法 所有ICU重症感染患者入院后在抗生素应用前均行血培养检查，同时按照患者可能感染部位行细菌培养(包括腹水培养、痰培养、中段尿培养)。对照组实施常规抗生素治疗(即经验性使用抗生素)，按ICU重症感染的抗生素治疗原则选择及停用抗生素。一般抗生素使用时间为10～14 d，停药指标主要按照患者临床症状缓解、痰细菌学、血常规、CT或X线变化等检查进行综合评定。观察组实施PCT监测指导抗生素治疗，每日监测患者PCT。在本院临床医生实践基础上，参照许晓兰等[3]的相关研究，按照以下标准停用或更换抗生素甚至更换治疗方案：(1)PCT<0.25 μg/L，强烈主张停用抗生素；(2)PCT下降≥80%峰值水平且0.25 μg/L≤PCT<0.50 μg/L，主张停用抗生素；(3)PCT下降<80%峰值水平且PCT≥0.50 μg/L，主张继续使用抗生素，或实施降阶梯治疗(由原来的2种以上减为1种)；(4)PCT水平明显增高，高于峰值水平，且PCT≥0.50 μg/L，则强烈主张更换抗生素(即原来治疗方案效果不明显或无效，需更换抗生素种类或治疗方案)。PCT检测方法[4]：采集患者空腹静脉血2 ml，血清分离后利用科斯迈SMART 300全自动化学发光测定仪，以化学发光免疫分析法行血清PCT检测，试剂盒由武汉明德生物科技股份有限公司提供。

1.3 观察指标 观察2组抗生素使用时间、抗生素不良反应发生率及ICU住院时间、28 d感染复发率、28 d死亡率，分析观察组存活者与死亡者血清PCT水平，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析血清PCT水平对ICU重症感染患者短期(28 d内)死亡的预测价值。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件行数据统计分析。计数资料以百分率(%)表示，组间差异比较行χ2检验，1≤ 理论频数<5且n≥ 40时取校正卡方值，理论频数<1或n< 40时采用Fisher确切概率法。正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间对比采用独立样本t检验。采用ROC曲线分析血清PCT水平对ICU重症感染患者短期死亡的预测价值。所有统计分析均在双侧0.05显著性水平下进行，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗生素使用时间比较 观察组抗生素平均使用时间为(8.25±0.34)d，对照组抗生素使用时间为(10.12±0.45)d，差异有统计学意义(Log Rank检验值=30.854，P<0.01)。观察组中停用抗生素、继续或降阶梯使用抗生素的比例分别为86.05%(37/43)、13.95%(6/43)，对照组为 51.16%(22/43) 、48.84%(21/43)，观察组显著优于对照组(χ2=12.147，P<0.01)。

2.2 抗生素不良反应发生率比较 观察组抗生素不良反应发生率为9.30%，显著低于对照组25.58%(P<0.05)，见表2。

表2 观察组与对照组抗生素不良反应比较[例(%)]

2.3 预后指标比较 观察组ICU住院时间为(13.92±3.74)d，对照组ICU住院时间为(14.51±3.96)d，差异无统计学意义(t=0.710，P=0.480)。观察组28 d感染复发率及28 d死亡率分别为4.65%、11.63%，对照组依次为6.98%、13.95%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 观察组与对照组预后指标比较[例(%)]

2.4 观察组存活者与死亡者血清PCT水平比较 观察组43例患者中有5例死亡，血清PCT水平为(2.50±0.69)μg/L；38例患者存活，血清PCT水平为(3.67±1.18)μg/L。观察组存活者血清PCT水平显著低于死亡者，差异有统计学意义(t=2.155，P=0.037)。

2.5 血清PCT水平对ICU重症感染患者短期死亡的预测价值 血清PCT水平对ICU重症感染患者短期(28 d内)死亡具有一定预测价值，曲线下面积为0.797(标准误0.131，P<0.001，95%CI=0.541～1.000)，预测最佳截断值为3.36 μg/L，敏感度为0.868，特异性为0.816，见图1。

图1 PCT预测ICU重症感染患者短期死亡的ROC图

3 讨论

目前国内抗生素滥用情况仍较为严重，尤其在ICU，由于多数为危重症患者，其病情危重，基础疾病较多(如肾衰竭、心力衰竭等)，机体抵抗力低下，免疫功能减弱，且留置导管较多，存在各种侵入性操作，成为院内感染的高发区，也存在抗生素滥用情况[5]。有报道显示，ICU经常收治感染原因不明的患者，血及痰培养往往需3～5 d方可获得结果，而约50%的患者因标本采集和培养方法等原因会促使细菌培养结果呈阴性，故诊断的不确定性往往会引起抗菌药物过度使用，影响患者预后[6]。因此，采取严格的措施明确抗生素停用指征、减少抗生素过度使用并避免出现细菌对抗生素治疗耐药显得尤为重要。姚欣凯等[7]报道证实，早期合理的抗生素使用可有效减少重症患者临床死亡率，规范的抗感染疗程也可显著降低细菌耐药性及药物不良反应发生率。而以往临床常用炎性指标(如血细胞沉降率、白细胞计数、C反应蛋白等)尽管在判断ICU重症感染中有一定临床价值，但这类指标特异度及敏感度均欠缺，临床应用受限[8-9]。

作为血清降钙素的前肽物质，PCT主要由116个氨基酸组成，正常生理状况下由甲状腺C细胞分泌形成，健康人血液中其浓度偏低；而处于炎症刺激尤其细菌感染状况下，机体各组织和多种细胞类型均可形成PCT并释放入血。而在机体感染早期，PCT即可显著上升，通常半衰期较长，基本不受激素治疗和肾功能状态的影响[10]。大量研究显示，以PCT为代表的炎症反应生物标志物在重症感染患者早期诊断、抗生素选择和疗效评估中发挥着重要作用，但其对患者抗生素疗程、抗生素不良反应和预后的影响尚未完全明确，尚缺乏统一的共识[11-12]。因此，笔者对此进行深入探讨，以期指导临床诊疗。

本研究结果显示，观察组抗生素使用时间明显短于对照组，该组中停用抗生素比例显著高于对照组，证实与经验性使用抗生素相比，PCT监测指导抗生素治疗能使抗生素使用时间显著缩短，降低使用抗生素的概率，与既往研究结果[13]相似。Covington等[14]报道显示，PCT监测指导抗生素治疗可缩短ICU继发性腹膜炎患者抗生素治疗时间5 d左右。另有研究提示，PCT监测指导抗生素治疗可缩短重症患者抗生素治疗时间3～7 d[15]。笔者推断其可能原因主要在于PCT能精确实时定量评估病原微生物清除状态，判断抗生素治疗的有效性，且PCT变化通常较体征、症状及辅助检查等其他提示感染好转的临床指标更为及时和准确，有利于帮助临床医师及时降级或终止抗生素治疗，从而缩短抗生素的使用时间。

本研究结果显示，观察组抗生素不良反应发生率明显低于对照组，提示与经验性使用抗生素相比，PCT监测指导抗生素治疗有助于降低ICU重症感染患者抗生素不良反应发生率。Liu等[16]报道显示，PCT监测指导抗生素治疗可有效降低二重感染发生率。Pepper等[17]研究表明，PCT监测指导抗生素治疗可有效降低肝肾功能损害发生率。上述报道均与本研究结论相符，分析原因，可能与抗生素使用疗程的缩短、抗生素使用的比例较低及抗生素累积剂量的下降密切相关。

本研究结果显示，两组ICU住院时间及28 d感染复发率、28 d死亡率并无显著改变，证实ICU重症感染患者预后与抗生素治疗并无明显统计学相关性。董亮等[18]通过行PCT导向的抗生素使用对重症患者抗感染疗效及预后影响的Meta分析，发现PCT导向的抗感染治疗无法降低重症患者死亡率，与本结论相符。张德春等[19]通过对63例ICU脓毒症患者进行系统研究，也发现相较于经验性使用抗生素，PCT指导抗生素治疗无法缩短ICU脓毒症患者ICU住院时间，并无法降低患者死亡率，也在一定程度上证实了本结论。笔者认为，抗生素治疗仅是ICU重症感染患者抗感染治疗中的一个环节，而免疫调节、感染部位引流等非抗生素手段可能对感染控制及预后改善更为重要；另外，ICU重症感染患者大部分死于病原微生物所致全身炎症反应综合征进而诱发的多器官功能障碍综合征，PCT监测指导抗生素治疗虽利于早期清除病原体，但对已激活的全身炎症反应综合征反应却无明显效果，故难以改善患者预后。

此外，本研究发现，观察组存活者血清PCT水平显著高于死亡者，且血清PCT水平对ICU重症感染患者短期死亡的预测价值，证实血清PCT水平与ICU重症感染患者短期预后密切相关。有报道通过分析PCT对外科ICU全身炎症反应综合征患者病因诊断及预后的价值，发现脓毒症死亡组患者血清PCT水平显著高于存活患者，证实血清PCT水平与外科ICU全身炎症反应综合征患者预后密切相关[20]。笔者认为，血清PCT水平能反映炎症活动状况，并可预测ICU重症感染患者短期预后，临床应引起足够重视。

综上，PCT监测指导抗生素治疗可有效缩短ICU重症感染患者抗生素疗程，减少抗生素不良反应发生率，但并不影响患者短期复发率及死亡率，故PCT监测指导抗生素治疗对ICU重症感染患者预后的影响仍有待于多中心、大规模的前瞻性临床研究证实。