针灸防治化疗后恶心临床实践指南研究

杨静雯 车文文 王平 潘战宇 夏小军 王斌 姜小燕 王丹 吕中茜 潘兴芳 陈泽林 郭永明 史丽萍 陈波 郭义

摘要 目的：探索針灸防治化疗后恶心的临床应用方案，为制定临床实践指南提供依据。方法：通过计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（CCD）和Pubmed等数据库收集针灸治疗化疗后恶心的现代文献证据，使用Jadad评分量表、GRADE和Review Manager进行质量评价;通过人工检索49本古代医籍中针灸治疗恶心、哕、呃逆相关条文收集古代文献证据，采用古代文献证据分级方法进行评价;通过制定发放《针灸干预肿瘤不良反应调查问卷》，收集针灸干预化疗后恶心的临床一线专家经验。“以古代文献为基础，以现代文献为依据，以专家经验为参考”综合考虑，形成推荐方案。结果：现代文献纳入单穴处方RCT文献16篇;古代文献纳入针灸治疗恶心条文88项;发放问卷2次，回收52份专家反馈结果。综合3方面结果，发现针灸治疗化疗后恶心常用毫针刺法、穴位按压、经皮穴位电刺激、穴位注射，常用穴位为内关、涌泉、足三里。结论：形成针灸防治化疗后恶心的临床推荐应用方案，毫针刺法、穴位按压推荐选用内关，经皮穴位电刺激推荐选用内关、涌泉，穴位注射推荐选用足三里、内关。

关键词 针灸;化疗后恶心;临床实践指南;证据整合与推荐;肿瘤消化道反应;穴位按压;经皮穴位电刺激;穴位注射

Abstract Objective：To explore the clinical application of acupuncture and moxibustion to prevent and treat nausea after chemotherapy，and provide a basis for the formulation of clinical practice guidelines.Methods：Modern literature evidence was collected through computer search of National Knowledge Infrastructure Database（CNKI），Chinese Science and Technology Journal Database（CCD），Pubmed and other databases to collect modern literature evidence of nausea after acupuncture and moxibustion treatment after chemotherapy，and Jadad score scale，GRADE and Review Manager were used for quality evaluation; manual retrieval of 49 books acupuncture and moxibustion treatment of nausea，hiccups，and hiccups in ancient medical books to collect evidence from ancient literature，and we used ancient literature evidence grading methods for evaluation; through the formulation and distribution of the Acupuncture Intervention on Tumor Adverse Reaction Questionnaire，we collected the clinical experience of first-line experts on acupuncture and moxibustion intervention for nausea after chemotherapy.“Based on ancient documents，modern documents as the basis，and expert experience as a reference” which were comprehensively considered，we formed a recommended plan.Results：Modern literature included 16 single-point prescription RCT literature; ancient literature included 88 papers on acupuncture and moxibustion treatment of nausea; questionnaires were issued twice，and 52 expert feedback results were collected.Based on the results of the 3 aspects，it was found that acupuncture and moxibustion were commonly used in the treatment of nausea after chemotherapy were filiform acupuncture，acupoint pressing，transcutaneous electrical acupoint stimulation，and acupoint injection.The common acupoints are Neiguan（P6），Yongquan（K1），and Zusanli（S36）.Conclusion：The clinical recommended application scheme of acupuncture for prevention and treatment of nausea after chemotherapy is formed.Neiguan（P6）is recommended for filiform acupuncture and acupoint pressing，Neiguan（P6）and Yongquan（K1）are recommended for transcutaneous acupoint electrical stimulation.Zusanli（S36）and Neiguan（P6）are recommended for acupoint injection.

Keywords Acupuncture and moxibustion;Nausea after chemotherapy;Clinical practice guidelines; Evidence integration and recommendation;Tumor digestive tract response;Acupoint compression; Percutaneous acupoint electrical stimulation;Acupoint injection

中图分类号：R245;R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.021

2016年，癌症支持疗法多国学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）与欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）发布了一项指南——《放化疗相关性恶心呕吐以及晚期肿瘤患者恶心呕吐的预防》，指出化疗后恶心是目前癌症化疗患者最为痛苦的不良反应之一[1]。2019年版的《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》中也提及，接受止吐药物治疗的肿瘤化疗患者仍存在恶心的情况，其发生率已高于呕吐。从发病类型看，延迟性恶心较急性恶心更为常见且程度更重，治疗更为困难，给患者带来更持久的痛苦，影响患者接受后续治疗[2]。从发病人群看，患乳腺癌的年轻女性在接受化疗之后较其他人群更容易发生中度到重度的恶心[3]。

通过检索美国国立临床诊疗指南数据库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英国国家卫生与服务优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）等相关指南数据库发现，目前尚无肿瘤化疗后恶心的相关诊疗指南，而在肿瘤化疗后恶心呕吐的相关指南中已有8项指南提及针灸疗法，认为针灸治疗化疗后恶心呕吐有效。本团队前期关于针灸防治化疗后恶心呕吐腧穴配伍规律的文献研究发现，针刺治疗恶心，单穴效果优于配穴，经皮穴位电刺激止恶效果最佳[4]，但目前尚无针灸治疗化疗后恶心的临床指南具体方案。因此，本研究通过收集古代文献、现代文献、临床一线专家经验进行证据评价和整合，以期为临床提供切实可行的针灸治疗方案，减轻化疗后恶心对患者带来的痛苦，提高患者生命质量。

1 资料与方法

1.1 文献来源 1）古代文献：人工查找49本从战国至清代的中医古籍中相关文献记录。现代文献：计算机检索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、国家知识基础设施数据库（CNKI）;中国学术期刊数据库（CSPD）;中文科技期刊数据库（CCD），检索时间为建库至2018年5月11日，并在2020年10月31日完成中英文文献更新。

1.2 检索策略 1）古代文献：以“恶心”“哕”“呃逆”“针刺”“针灸”“针”“灸”“火针”“罐”为检索词，查找原文进行核对。2）现代文献：中文检索词包括“化疗恶心”“化疗消化道反应”“肿瘤消化道反应”及“针灸”“针刺”“艾灸”“耳穴”“电针”“穴位”等;英文检索词包括“acupuncture”“acupressure”“electroacupuncture”“transcutaneous electric nerve stimulation”“acupoint”and“nausea”“CINV”“vomiting”“cancer”“tumor”等，同时对检索到的研究通过阅读参考文献以扩大检索范围，尽可能地查全相关文献。

1.3 纳入标准 1）古代文献：纳入针灸疗法治疗恶心的相关条文。2）现代文献：研究类型为随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），文献来源及语言不限;研究对象为化疗后恶心患者，所用化疗药物的致恶风险、给药剂量、给药频次不限;干预措施为观察组干预措施为手针、电针、经皮穴位电刺激、穴位注射、耳穴疗法、穴位按压、埋线、艾灸等刺激穴位的方法;主要结局指标为恶心发生率/控制率或恶心呕吐发生率/控制率;RCT文献Jadad评分≥3;文献中针灸处方为单穴。

1.4 排除标准 1）古代文献：重复、抄录、改编的间接文献;针灸疗法与药物合用的文献;治疗方法为3种或3种以上者的文献。2）现代文献：重复发表或雷同的文献;无法获取全文及完整数据的文献;文章未提供明确穴位;同一试验中2组干预措施类型相同，如2组均采用毫针治疗;与本研究无关的随机对照试验;观察组干预措施中除针灸和标准止吐药外还辅助其他疗法;对照组仅为中医针灸干预，无空白对照、阳性药物对照或安慰剂对照。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 1）古代文献数据库：根据古代文献检索結果，建立EXCEL表格，罗列出以下条目：腧穴、操作术式、出处作者、朝代、原文。2）现代文献数据库：根据现代文献检索结果，建立EXCEL表格，利用已制定好的提取表完成数据提取，主要研究内容包括一般资料、研究对象、研究方法、干预方案、结局指标。

1.5.2 数据库的规范 2名研究者严格遵循纳入与排除标准的原则独立进行文献的筛选，提取资料并交叉核对，如若二者出现分歧则双方讨论或由第3位研究者进行判断。通过NoteExpress结合手动查重的方式剔除重复及雷同文献;根据已有的纳入和排除标准先通过阅读题目与摘要的方式剔除明显不合格文献，对剩余文献进行全文下载及仔细阅读，继续剔除不符合纳入标准的文献，如符合纳入要求的文献缺乏本研究所需的相关资料时尽量及时与作者联系来补充资料，如无法获得则应剔除。

1.6 数据分析 1）古代文献数据分析与评价：根据纳入文献的出处及应用情况，采用古代文献证据分级方法，对古代文献进行评价分级[5]。见表1。2）现代文献数据分析与评价：采用Cochrane手册（版本：5.1.0）Jadad评分量表对入选的RCT研究进行质量评价和分级。随后使用Review Manager和GRADE Profiler软件对符合要求的文献进行偏倚风险评估、证据质量和推荐等级评价。3）临床一线专家经验：根据前期古代文献、现代文献研究结果，初步形成治疗方案，有争议之处制定电子邮件版《针灸干预肿瘤不良反应恶心调查问卷》，向全国范围内针灸和肿瘤相关领域一线专家和医生发放，回收调查问卷结果。根据问卷调查结果决定是否再次修改问卷内容，发放第2轮调查问卷，以达成专家共识。4）三证合一，辨证举荐：将现代文献证据、古代文献证据、现代一线专家经验3部分证据集合后，形成初步方案，进行德尔菲法专家会议或专家问卷调查，以少数服从多数的原则，获得大多数专家的意见，得出针灸治疗化疗后恶心的推荐方案。治疗方案中如疗程、电针刺激量等具体操作问题，首先以相关数据挖掘文献为确定依据，对于没有相关数据挖掘文献的问题，以临床治疗中文献出现频次最高的为暂定依据，在制定下一轮专家问卷时作为选项，征询专家意见，完善推荐方案。

2 结果

2.1 古代文献证据 初检获得古代文献共检索460项条文，治疗恶心、哕、呃逆相关条文共88项。其中治疗恶心、哕、呃逆的操作术式分布情况为：艾灸34项，针刺与艾灸合用22项，针刺5项，其余未提及使用何种操作术式。选穴方面恶心、哕、呃逆出现频次最高的前五名穴位依次为：少商（7）、间使（7）、太渊（6）、温溜（6）、侠白（4）。根据古代文献，排名前5的穴位与分级评价标准结果为三棱针点刺少商为三级、艾灸间使为二级，针刺加艾灸太渊为二级，针刺艾灸温溜为三级。

2.2 现代文献证据 根据制定的检索策略，初检索到4 032篇，其中中文文献1 912篇，英文文献2 120篇。排除库间重复或中英文重复或重复发布等不符合纳入标准的文献4 013篇，A级（文献评分≥3）文献30篇，其中中文9篇，英文21篇。最终纳入针灸治疗化疗后恶心单穴处方RCT文献16篇，文献筛选流程见图1。纳入的16篇文献Jadad质量评分如下。见表2。操作术式包含毫针刺法、穴位按压、经皮穴位电刺激及穴位注射，选穴提及内关（12）、足三里（3）、涌泉（1）。

在已建立的现代论文数据库中，采用Review Manager和GRADE Profiler分析软件对现代文献进行证据质量评价，针刺化疗后恶心文献评价结果。见表3。

2.3 临床一线专家经验调研结果 2次调查问卷共回收52份专家反馈结果，调查结果表明操作术式选择频次从高到低依次为手针（36）、艾灸（33）、穴位敷贴（30）、穴位按压（27）、电针（19）、经皮电刺激（15）;穴位选择频次从高到低依次为内关（49）、足三里（48）、中脘（44）、合谷（28）、公孙（19）、神阙（18）、涌泉（9）。诊断标准以世界卫生组织（WHO）推荐的抗癌药物急性和亚急性毒性反应分级标准选择频次最多（48次）。

2.4 推荐方案 根据以上3方面证据，初步形成推荐方案如下。见表4。

3 讨论

3.1 本方案理论支持 化疗作为现代医学治疗肿瘤的主要治疗手段之一，在杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤发展过程中，其細胞毒性作用于人体后也伴有神经毒性、骨髓抑制、恶心呕吐等一系列不良反应[22]，可归属中医学“药毒”范畴。化疗药毒内侵，首袭中焦，伤脾胃，导致中焦气机升降失常，后天之本受损，无力运化水谷精微濡养全身，加之肿瘤患者本身正气虚弱，无力抵抗，因而致病[23]。虽然恶心和呕吐经常同时出现，但有些情况下恶心单独发生的情况更多[24]。在国外一项6万人的流行病学调查中发现，12.5%的人在过去12个月中出现过恶心症状，其中女性恶心的发生率是男性的3倍[25]。国外关于乳腺癌患者的研究表明，有71%的患者在服用止吐药时仍感到恶心，大部分患者认为恶心是比呕吐更影响生命质量和后续治疗的化疗相关不良反应。目前可用的许多止吐药对缓解化疗引起的恶心几乎没有作用[26]。由此可见，化疗导致的恶心已成为影响化疗后患者生命健康及生命质量的一大因素。

本研究结果表明针灸治疗化疗后恶心常选用足三里、内关、涌泉为主穴。“足三里”穴为足阳明胃经之合穴，胃腑之下合穴，“肚腹三里留”自明代有记录起沿袭至今，《针灸甲乙经》中指出足三里穴为足阳明脉气所入，具有健脾和胃、升降气机的作用，为补益元气、调和气血、补虚强壮之要穴。“内关”出自《灵枢·经脉》，云其“……胸部烦闷，膈中满……”又称“两筋间”，归属手厥阴心包经，通阴维脉，可治“胸部烦闷，膈中满”所致胃气上逆呕吐，清泄心胸烦满，调理脾胃气机，使水逆之气下行，以降逆和胃。“涌泉”穴为足少阴肾经之井穴，又为经脉起始之穴，《针灸大成》中有言，涌泉“主上气嗌干，烦心……”指出涌泉具有平冲降逆的作用，可治疗胃气上逆引起的症状。根据《黄帝内经》中“上病下取”之治法，涌泉乃人体最低之处的穴位，可引气血下行，取其井穴引火归元，平气降逆之效[27]。

目前多项临床试验选用内关、足三里、涌泉进行穴位注射、穴位敷贴、经皮穴位电刺激等多种针灸治疗方式进行治疗，结果发现上述穴位对于改善化疗引起的不同类型癌症患者的恶心呕吐症状积分、生命质量有明显效果[28-30]。相关临床研究概述及Meta分析结果证明，按压内关、足三里穴位注射可有效改善癌症患者因化疗引起的恶心症状，降低恶心发生频率[31-32]。

3.2 本方案方法学合理 针灸疗法起源已久，古代医籍是历朝历代众多医家多年临床经验之精华汇集，其选穴、疗法历经数千年的实践积累，是现代医家选择治疗方案重要参考之一。但因历史久远，朝代更迭，大多有遗失、缺损等情况出现，影响后代学者对其学术思想的理解传承，不同古籍的证据质量有待考量。本团队提出古代文献证据分级标准目前已在中华中医药学会最新制/修订的中医临床诊疗指南和治未病标准中得到广泛应用，并得到大家认可。现代文献采用GRADE评价，是当前循证医学中对研究证据分类分级的国际上最常用的方法。针灸学发展过程中，涌现出许多名医大家，形成了特色针刺手法及针灸流派，均对临床治疗有着良好疗效，专家常年工作于临床，其实践经验丰富且不可替代。因此在结合古代文献、现代文献的基础上，制定专家调查问卷，吸取名医经验，结合临床实践，可更好地完善治疗方案[5]。

针灸作为肿瘤康复治疗手段之一，已被国外研究者接受并应用于临床，其疗法安全有效、方便可靠、成本低廉，大大减轻了患者的经济负担。本研究基于古代文献、现代文献、临床一线专家经验，初步形成了针灸防治肿瘤化疗后恶心临床推荐方案，治疗术式可选用毫针刺法、穴位按压、经皮穴位电刺激、穴位注射，穴位选择推荐内关、足三里、涌泉。研究结果可一定程度上规范临床治疗方案的科学性、操作及安全性，更好地推广针灸疗法。

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（2021-01-04收稿 责任编辑：张乐杰，王明）