银杏二萜内酯葡胺注射液治疗缺血性脑卒中的临床效果

王楠楠 周寒松 顾新艳 陈运 陈言晓

摘要 目的：探讨银杏二萜内酯葡胺注射液治疗缺血性脑卒中的效果及对颈动脉斑块的影响。方法：选取2018年1月至2020年11月淮安市第二人民医院收治的缺血性脑卒中患者83例作为研究对象进行回顾性分析。根据用药方法不同分为对照组（n=42）和观察组（n=41）。对照组采取重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗，观察组在对照组基础上给予银杏二萜内酯葡胺注射液。比较2组患者的治疗效果、神经功能、生命质量、炎症介质、颈动脉斑块情况、不良反应情况。结果：观察组的临床治疗效果优于对照组（P<0.05）。在治疗后，观察组的NIHSS评分、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、同型半胱氨酸（Hcy）、白细胞介素-2（IL-2）、颈动脉内膜-中层厚度、硬化斑块指数均低于对照组，Barthel指数高于对照组（P<0.05）。2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在窗口期内顺利接受rt-PA溶栓治疗的缺血性脑卒中患者，给予银杏二萜内酯葡胺注射液进行联合治疗，可进一步提升治疗效果，改善神经功能以及生命质量，稳定血清学指标以及頸动脉斑块情况，治疗的安全性良好。

关键词 银杏二萜内酯葡胺注射液;缺血性脑卒中;颈动脉斑块;静脉溶栓;中医;心脑血管疾病;言语功能;肢体功能

Abstract Objective：To explore the effects of ginkgo diterpene lactone meglumine injection in the treatment of ischemic stroke and its effect on carotid plaque.Methods：A total of 83 patients with ischemic stroke treated in the Second People′s Hospital of Huai′an City from January 2018 to November 2020 were retrospectively analyzed.According to different medication methods，they were divided into a control group（n=42）and an observation group（n=41）.The control group was given thrombolytic therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator（rt-PA），and the observation group was given Ginkgo diterpene lactone meglumine injection based on the treatment method of the control group.The treatment effect，nerve function，quality of life，inflammatory response factors，carotid artery plaque and adverse reactions of the 2 groups were compared.Results：The clinical effects of the observation group was better than that of the control group（P<0.05）.After treatment，the NIHSS score，CRP，IL-1 β，Hcy，IL-2，carotid intima-media thickness and atherosclerotic plaque index of the observation group were lower than those of the control group，and Barthel index was higher than that of the control group（all P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：For patients with ischemic stroke who successfully received rt-PA thrombolytic therapy during the window period，the combined therapy with ginkgo diterpene lactone meglumine injection can further enhance the therapeutic effect，improve neurological function and quality of life，and stabilize serology Indicators and carotid plaque conditions，and the safety of treatment is good.

Keywords Ginkgo diterpene lactone meglumine Injection; Ischemic stroke; Carotid plaque; Intravenous thrombolysis; Traditional Chinese medicine; Cardiovascular and cerebrovascular diseases; Speech function; Limb function

中图分类号：R278;R743.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.018

我国心脑血管疾病患者数量逐年增多，由此造成的人群健康威胁以及经济损失十分严重[1]。缺血性脑卒中在其中占有相当的比例，在目前我国人群的饮食结构改变，生活作息习惯不良化，心理压力增加，人口老龄化程度加大等诸多因素的影响下，缺血性脑卒中的发病率、致残率和病死率等指标逐年递增[2]。缺血性脑卒中的发病比较急，病情进展迅速，一般具有意识障碍、恶心、呕吐、眩晕、言语功能和肢体功能受损等表现。研究结果显示，缺血性脑卒中的主要直接发病因素有颈内动脉狭窄、脑部动脉痉挛和动脉栓塞等[3-4]。急性发作的患者一般以6 h作为静脉溶栓治疗的最佳窗口期，依据我国目前的医疗资源配置，相当比例的患者可以在窗口期内接受正规的治疗。目前所采用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）治疗可以激活体内的纤溶酶原，使发生梗死部位的纤维蛋白分解，促进血液供应恢复，该方法的效果已经得到普遍认可，但是总体的救治和恢复效果尚有提升的空间，采用其他药物联合治疗，成为值得探索的研究方向[5-6]。银杏二萜内酯葡胺注射液是以中药提取物为核心的新药物，其为血小板活化因子的抑制剂，在缺血性脑卒中的救治过程中能够与传统的方法形成良好的配合[7]。但鉴于该种药物的使用时间较短，相关的报道数量有限，目前尚需要提供更多的数据支持。因此本研究选择部分符合要求的缺血性脑卒中患者的救治资料进行回顾性分析，探讨银杏二萜内酯葡胺注射液治疗缺血性脑卒中的效果及对颈动脉斑块的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年11月淮安市第二人民医院收治的缺血性脑卒中患者83例作为研究对象进行回顾性分析。根据用药方法不同分为对照组（n=42）和观察组（n=41）。对照组中男26例，女16例，年龄48～64岁，平均年龄（56.12±7.92）岁，平均体质量指数（25.74±4.32）kg/m2，平均病程（3.11±1.94）h，合并高血压15例，血脂异常17例，糖尿病13例，冠心病8例。观察组中男28例，女13例，年龄47～66岁，平均年龄（56.88±7.84）岁，平均体质量指数（26.00±4.21）kg/m2，平均病程（3.08±1.87）h，合并高血压14例，血脂异常20例，糖尿病12例，冠心病6例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经淮安市第二人民医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：HEYLL201845）。

1.2 诊断标准 1）西医诊断参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]，经脑部影像学检查以及临床检查等确诊;2）中医诊断参考《中药新药临床研究指导原则》[9]，其辨证为风邪侵入致气虚血瘀证，主证为口眼歪斜，四肢麻木，半身不遂，次证为言语失调，口角流涎，脉沉细或者脉浮数，舌质暗淡或薄白。

1.3 纳入标准 1）确诊为缺血性脑卒中后入院接受治疗，发病后处于溶栓治疗窗口期内入院开始接受治疗;2）年龄低于70周岁，性别不限，身体一般状况尚可，经28 d治疗未出现死亡;3）患者家属签署关于治疗的知情同意书，治疗过程的依从性良好，相关数据提取完整满足分析需要;4）患者具有所使用各类药物的适应证。

1.4 排除标准 1）合并重要脏器或系统疾病，如肝肾功能衰竭，心功能不全等;2）对研究中所使用的药物或器材等具有过敏现象;3）具有酗酒，服用成瘾性药物，服用激素或免疫抑制剂等情况，对治疗结果产生较大干扰;4）具有精神障碍或认知功能障碍，无法正常交流沟通，导致治疗数据捕捉出现偏差或无法保证治疗效果的正常性;5）入院时身体状态较差，预期寿命不足1个月。

1.5 脱落与剔除标准 1）发现纳入不符合纳入标准的患者;2）患者不愿意继续配合治疗，患者要求自行退出的患者;3）出现严重并发症需改变治疗方案的患者;4）对本研究药物过敏的患者;5）未规律服药或者服用其他药物而无法评估疗效的患者。

1.6 治疗方法 患者入院后均给予常规治疗：降低脑水肿，控制颅内压，稳定血压、血脂，检查血常规以及凝血功能等，做好溶栓治疗准备工作。对照组在常规治疗基础上联合采取rt-PA溶栓治疗：使用阿替普酶（Boehringer Ingelheim PharmaGmbH&Co.KG，批准文号：S20110052），首先以0.9 mg/kg的剂量进行静脉滴注，在治疗的前10 min以内将总药量的1/10静脉推注完毕，其余的剂量在1 h之内利用输液泵完成静脉推注，患者的总用药量不多于90 mg。治疗期间密切监控患者的血压，心率等重要生命体征。溶栓治疗后第2天检查患者的凝血指标以及血常规等，确认未出现颅内出血后，再次给予抗血小板等常规治疗。观察组在对照组治疗方法基础上给予银杏二萜内酯葡胺注射液（江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20120024）：5 mL银杏二萜内酯葡胺注射液+氯化钠注射液（天津百特医疗用品有限公司，国药准字H20023259）250 mL后进行静脉滴注，1次/d。滴注速度控制：首次滴注时滴速控制在12～15滴/min，在用药0.5 h患者未出现明显不适后，适当增加滴速，滴速上限为30滴/min。2组的治疗效果比较时间均设定为28 d。

1.7 观察指标 1）治疗前后测评神经功能与生命质量。使用美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）測量神经功能[10]，该量表0～42分，分数越低表示神经功能越好。采用Barthel指数衡量生命质量，指数的范围为0～100分，分数越低表示生命质量越差。2）治疗前后抽取空腹状态下外周静脉血5 mL，将样本经离心（3 000 r/min，15 min，离心半径10 cm）后取上层血清，放置于-30 ℃低温冰箱内备用。以酶联免疫吸附试验（江西特康科技有限公司TC220全自动生化分析仪）对C反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）进行检测，试剂盒购自山东卓越生物技术股份有限公司，操作严格按照仪器说明书完成。3）治疗前后使用南京贝登医疗股份有限公司的DC-N3S彩色多普勒超声检查患者的颈总动脉最大斑块面积，颈动脉内膜-中层厚度，测算硬化斑块指数。硬化斑块指数在0～3分，分数越低表示斑块情况越严重。4）记录治疗过程中的不良反应。

1.8 疗效判定标准 在治疗后28 d对患者的临床效果进行评价。临床治愈：NIHSS评分与治疗前相比降低幅度超过90%，病残等级为0级。显效：NIHSS评分与治疗前相比降低幅度超过45%但≤90%，病残等级为Ⅰ～Ⅲ级。有效：NIHSS评分与治疗前相比降低幅度超过18%但≤45%。无效：NIHSS评分与治疗前相比降低幅度≤18%或增加幅度≤18%。恶化：不符合以上标准，病情恶化。总有效率=临床治愈数+显效数+有效数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行分析，正态分布计量资料用均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料用百分率表示，采用χ2检验，等级资料使用秩和检验比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较 观察组的临床治疗效果优于对照组（P<0.05），2组临床有效率差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组患者神经功能指标和生命质量指标比较 2组患者治疗前的NIHSS评分、Barthel指数比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后NIHSS评分均降低，Barthel指数均增高，观察组的NIHSS评分低于对照组（P<0.05），观察组的Barthel指数高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者血清炎症介质比较 2组患者治疗前的CRP、IL-1β、Hcy、IL-2比较差异无统计学意义（P>0.05），在治疗后CRP、IL-1β、Hcy、IL-2均降低，观察组的数值均低于对照组（均P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者颈动脉斑块指标比较 2组患者治疗前的颈总动脉最大斑块面积、颈动脉内膜-中层厚度、硬化斑块指数比较差异无统计学意义（P>0.05）。对照组在治疗后的颈总动脉最大斑块面积、颈动脉内膜-中层厚度、硬化斑块指数比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组治疗后的颈总动脉最大斑块面积比较差异无统计学意义（P>0.05）。但颈动脉内膜-中层厚度、硬化斑块指数明显降低（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者不良反应情况比较 2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

在发病窗口期内采用静脉溶栓治疗是目前现代医学已知的针对缺血性脑卒中最有效的方法，药物通过静脉输注进入体内后，可同血栓中的纤维素结合成为纤维蛋白溶酶，促进梗阻部位的纤维蛋白分解，改善脑部梗阻区域的血液供应，恢复区域内的神经细胞功能[11-12]。现在普遍使用的rt-PA属第2代溶栓用药，若干研究已经证明了该药物的有效性和安全性[12-14]。但仅仅采用单一治疗方法，取得的效果具有明显的上限，完成溶栓的后续治疗对于缺血性脑卒中患者的转归同样具有重要的意义。

缺血性脑卒中在中医学归属到“中风”“偏风”“中经络”等范畴。中医认为该类疾病的病因主要有心火上攻、情志郁结、怒气内结等，该类患者不仅易发生卒中，且不良的饮食、作息习惯也会诱发脾胃失运而肝风发作。中医对于该类病症的治疗策略一般以通络活血、养血祛风等为主[15]。本研究中的观察组在常规继续使用抗血小板凝集治疗等综合措施基础上，使用了银杏二萜内酯葡胺注射液。银杏具有活血化瘀通络的功效。银杏二萜内酯葡胺属于较为新型的银杏叶提取物，主要由银杏内酯A、B、K 3种物质。研究结果显示，银杏内酯A可以恢复胆碱能神经的损伤，协助人体记忆力的恢复，并且具有改善心肌缺血的功效。银杏内酯B是目前医学领域最强的血小板活化因子抑制剂，用药后可以抑制脑部缺血再灌注过程多种炎症介质的释放，降低脑部损伤风险。银杏内酯K也是天然的血小板活化因子抑制剂，能够降低脑部神经损伤，以及局部组织坏死。在以往针对银杏二萜内酯葡胺注射液功效的研究中，已经在动物模型试验以及临床应用过程中证明了该药物对于脑部神经具有保护作用[16-20]。

从研究结果可见，观察组在总体疗效方面优于对照组。本研究采用回顾性分析的方法，在对病例选择的过程中，对于短期内的疗效进行一定的筛选，出现死亡等不良转归的病例已经排除在外，这种操作方法是为了在一定程度上排除死亡事件对整体数据获取和分析的干扰。从疗效的比较可见，银杏二萜内酯葡胺注射液的加入，进一步促进了病灶区域的血流恢复，更有效地保护了病灶部位的神经细胞。神经功能、生命质量的评分变化显示，观察组的恢复效果更好，银杏二萜内酯葡胺注射液中的有效成分可以修复血脑屏障，抑制自由基损伤，抗血小板凝集，抑制血栓形成等，对脑部和心脏等血管均具有保护作用，这对生命质量的改善具有积极的意义[21]。缺血性脑卒中发生后，多种炎症介质释放加重脑组织损伤，银杏二萜内酯葡胺注射液可以更为有效抑制因子的释放，延缓动脉粥样硬化的形成过程，这也解释了观察组患者治疗后的炎症介质水平以及颈动脉斑块的改善更为显著的结果。稳定以及缩小颈部动脉斑块，对于预防脑卒中发作以及改善患者的预后均意义重大，颈动脉血栓和斑塊脱落均可以诱发脑血管狭窄甚至阻塞，颈动脉不稳定的斑块会明显提升发病风险[22-23]。研究结果也在一定程度上证实了银杏二萜内酯葡胺注射液的应用对于颈部动脉斑块具有部分稳定的作用。从研究数据的变化趋势可见，在连续给药28 d后，2组患者的颈总动脉最大斑块面积、颈动脉内膜-中层厚度、硬化斑块指数的数值均出现了明显的降低趋势，但是仅观察组在颈动脉内膜-中层厚度、硬化斑块指数的变化方面差异有统计学意义。用药治疗的时间仅为28 d，在如此之短的时间不能希望全部的指标均发生明显的变化，尤其是颈总动脉斑块的面积变化需要更长时间的治疗才可能出现较为明显的变化。

2组患者在治疗过程中均出现了较为轻微的不良反应，总体发生率较低，同时2组的不良反应发生率差异无统计学意义，提示在多种药物联合应用的情况下，银杏二萜内酯葡胺注射液尽管采用了静脉输注的给药方法，也并未明显改变治疗过程中的不良反应发生风险，说明该种药物的使用安全性良好。

當然本研究仅对患者的短期治疗效果进行回顾性的分析，样本量偏少，同时也缺少对于患者远期效果的数据追踪，另外在患者的选择方面仅局限在顺利接受溶栓治疗的缺血性脑卒中患者。在后续的研究中，希望通过增大样本量、延长随访时间、扩大脑部血管病变种类，优化试验设计等方法，对银杏二萜内酯葡胺注射液的具体效果进行更加深入分析。

综上所述，在窗口期内顺利接受rt-PA溶栓治疗的缺血性脑卒中患者，给予银杏二萜内酯葡胺注射液进行联合治疗，可进一步提升治疗效果，改善神经功能以及生命质量，稳定血清学指标以及颈动脉斑块情况，且治疗的安全性良好。

参考文献

[1]哈玲梅，杨丽荣，张赛，等.疏血通注射液联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的效果及对血液流变学的影响[J].中国医药，2020，15（3）：378-382.

[2]王瀚泽，高歌，杨芊芊，等.基于网络药理学技术探讨熟地黄-山茱萸药对在缺血性脑卒中后遗症期的治疗机制研究[J].中国中药杂志，2020，45（24）：6020-6027.

[3]李慧敏，廖星，胡瑞学，等.中医药治疗急性缺血性脑卒中RCT结局指标的现状分析[J].中国中药杂志，2020，45（9）：2210-2220.

[4]李小山，周晓晖，范倩倩，等.补肺汤加减对脑卒中气管切开肺部感染脾肺气虚证患者免疫炎症的影响[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（18）：111-116.

[5]刘亚梅，徐江，李晓芸.养脑通络汤联合氯吡格雷对缺血性脑卒中患者神经功能的影响及机制分析[J].世界中医药，2019，14（12）：3269-3273.

[6]刘芳，周德生，贺海霞.缺血性脑卒中患者复发与其中医体质的相关性研究[J].世界中医药，2017，12（5）：1014-1017.

[7]耿婷，张射兵，李艳静，等.LC-MS/MS分析银杏二萜内酯葡胺注射液在人尿液中的代谢产物[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（11）：90-95.

[8]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.

[9]国家食品药品管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：156-162.

[10]张娜.银杏二萜内酯葡胺注射液对急性脑卒中患者的血液流变学和神经功能缺损的影响[J].中国药物经济学，2020，15（12）：83-86.

[11]吴万丰，聂慧芳，胡立娟，等.补阳还五汤对缺血性脑卒中气虚血瘀证大鼠肠道菌群及其血浆代谢产物的影响[J].中草药，2021，52（1）：118-128.

[12]蔡静，黄文静，刘时喜，等.基于TGF-β1/Smad3信号探讨红景天苷对缺血性脑卒中大鼠的神经保护作用机制[J].中草药，2020，51（24）：6294-6301.

[13]童燕娜，韩臻臻，段洪连，等.轻型缺血性脑卒中静脉溶栓的疗效及安全性观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2020，18（2）：341-344.

[14]杨保华，付胜，伏冬梅.舒血宁注射液联合重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中疗效及对血清脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸、高敏C反应蛋白水平的影响[J].实用医院临床杂志，2020，17（6）：79-82.

[15]申伟，金香兰，黎明全，等.基于因子分析探讨急性缺血性脑卒中后认知障碍患者331例证候要素分布特点[J].中医杂志，2020，61（11）：978-983.

[16]彭金亮，熊丽娇，刘向红.银杏二萜内酯葡胺对脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].天津医药，2021，49（2）：153-158，封3.

[17]霍好利.银杏二萜内酯对脑缺血大鼠学习记忆能力的影响及机制研究[J].河北医药，2020，42（15）：2300-2304.

[18]王颖，蒋珍秀，王强，等.银杏二萜内酯葡胺对老年小鼠学习记忆的影响及其机制[J].中华行为医学与脑科学杂志，2019，28（6）：510-515.

[19]张晓丽，赵瑾，张光彩，等.针灸疗法联合银杏二萜内酯葡胺治疗急性脑梗死（风痰瘀阻型）患者的临床疗效及其对神经功能、炎性因子、凝血状态的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2020，28（8）：104-109.

[20]李华兴，刘爱武，丘伟贤，等.银杏二萜内酯葡胺联合奥扎格雷治疗多发颅内动脉狭窄的疗效及其对患者血管内皮功能和神经功能的影响[J].广西医学，2020，42（15）：1985-1988.

[21]王燕，赵铎，王丹，等.银杏二萜内酯葡胺注射液联合奥扎格雷治疗急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（4）：965-969.

[22]刘建设，高社光，王玲玲，等.益气活血、解毒化浊法治疗颈动脉斑块216例临床研究[J].中医杂志，2013，54（3）：225-227.

[23]谢坚，张虹桥，章成国，等.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对急性脑梗死患者血脂、血清超敏C反应蛋白及颈动脉粥样硬化斑块作用的比较[J].临床神经病学杂志，2015，28（1）：37-41.

（2021-04-13收稿 责任编辑：张雄杰）