前列安栓治疗慢性前列腺炎有效性与安全性的Meta分析*

郭俊，晏斌，高庆和，邓楹君，赵丰，刘胜京，郭军

1.北京中医药大学，北京 100029； 2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091

慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)是常见于中青年男性的泌尿系统疾病。CP表现出的症状包括下尿路症状、盆腔区域疼痛、性功能异常与精神心理症状等。CP病程长，具有反复难愈性，给患者的生活质量造成了严重的影响[1]。西医治疗CP的药物包括α受体阻滞剂、抗生素、非甾体抗炎药与植物制剂[2]。其中α受体阻滞剂可迅速改善患者下尿路症状，抗生素通过杀灭潜在病原体而改善临床症状[3]。但是西药治疗的长期疗效不佳，且容易反复。

中医药治疗CP的方法多样，以汤药内服与中医外治为主。中医外治法治疗CP能提高有效率，相比于汤药内服，该方法简单便捷，起效迅速[4]。CP外治的方法包括针灸、中药灌肠、中药栓剂、中药坐浴等[5]。中药栓剂的应用广泛，前列安栓作为此类药物的代表，已广泛应用于临床，常与α受体阻滞剂或抗生素联用。既往有关前列安栓的Meta分析分别是将前列安栓与安慰剂对照，前列安栓联合α受体阻滞剂与单用前列安栓对照的临床试验进行系统评价，且纳入的文献数量少，均无法比较前列安栓联合西药与单用西药在有效性与安全性上的差异。由于临床试验的样本量较小，所得结论的可信度偏低，且尚未出现前列安栓联合西药治疗CP的Meta分析。本文采用Meta分析将前列安栓联合西药治疗CP的临床试验的统计量进行合并，定量估计前列安栓在临床应用中的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准(自拟)①文献纳入类型：前列安栓与西药联合用于CP治疗的所有随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，发表时间为建库起到2021年3月1日；语种选择包括中文与英文。②研究对象：依据症状、前列腺液常规检查、尿常规、尿流率、细菌学检查等已经明确诊断为CP的患者。③干预措施：对照组为一种西药，而试验组为对照组联用前列安栓。对照组应用的西药包括：α受体阻滞剂(如特拉唑嗪、盐酸坦洛新、盐酸坦索罗辛等)、抗生素(如左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等)。④结局指标：有效率、美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)、前列腺液中白细胞数、卵磷脂小体数量、最大尿流率、平均尿流率、药物不良反应。

1.1.2 排除标准(自拟)①未用于评估药物疗效的对照试验的文献；②非CP病例的文献；③试验组为前列安栓联合其他中成药的文献；④对照组使用了其他干预方式(如中药、针灸、熏洗等)；⑤与本次Meta分析研究纳入标准存在差异的文献；⑥疗效评价与本次研究纳入标准不符的文献；⑦CP的诊断不清晰、数据存在明显问题的文献。

1.2 检索策略检索的中文文献数据库包括中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、重庆维普中文科技期刊数据库；英文数据库包括Medline、Embase、Cochrane Library、Web of science与PubMed。中文检索主题词“慢性前列腺炎”“慢性盆腔疼痛综合征”“ⅢB型前列腺炎”“ⅢA型前列腺炎”和“前列安栓”；英文检索包括Qianliean Shuan、Prostatitis、Chronic Prostatitis、Chronic Prostatitis with Chronic Pelvic Pain Syndrome、Chronic Bacterial Prostatitis and Randomized Controlled Trial。按照MeSH或Emtree主题词与自由词相结合的方式进行检索。中英文文献检索时间均设置为自建库到2021年3月1日。

1.3 文献筛选和资料提取由两名研究者依据预设的纳入与排除标准分别对文献独立进行筛选，采用统一的数据提取表提取数据。若此两名研究者之间存在争议，则通过讨论解决或与第3名评论员讨论评定。本次研究提取的内容包括：①基本信息：题目、作者、作者单位、期刊与发表时间等；②患者的基线资料：对照组与试验组的样本量、年龄、病程；③干预：药物选择、剂量、疗程等；④结局指标：NIH-CPSI评分、前列腺液中白细胞数、卵磷脂小体、有效率、不良反应发生率等；⑤偏倚风险评价指标：随机方法描述、分配隐藏、盲法、失访情况等。

1.4 文献质量评价两名研究者依据Cochrane Handbook 5.1.0中的偏倚风险评估工具对本次纳入的研究进行评估，评估的内容包括：①随机序列产生的正确性；②分配隐藏情况；③测验者与被测验者的盲法实施情况；④试验组与对照组基线治疗情况比较；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告情况；⑦其他偏倚。

1.5 统计学方法运用RevMan5.4软件对本次研究提取的数据进行统计学分析。有效率、不良反应率等二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)；NIH-CPSI评分、前列腺液中WBC计数等连续性变量则采用均数差(mean difference，MD)作为此次研究的统计量，采用95%可信区间(95%CI)，P≤0.05为差异具有统计学意义。考虑到用于CP治疗的西药主要分为抗生素与α受体阻滞剂两大类，故对前列安栓联合抗生素组与前列安栓联合α受体阻滞剂组进行亚组分析以降低此次分析的异质性。若不同临床试验的统计量之间存在同质性(P>0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型。当异质性较大(P<0.1，I2>50%)，将随机效应模型用于统计量的合并。

2 结果

2.1 文献筛选结果将不同数据库检出的文献合并，共计546篇；将文献导入NoteExpress去重，剔除重复文献413篇；浏览标题与摘要进行初筛后删除个案研究、动物实验、名家经验等非相关文献112篇；通读全文后剔除与本次研究不符的文献9篇，最终纳入文献12篇[6-17]，样本量共计1 141例。

2.2 纳入研究基本信息12篇文献的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.3 纳入文献的方法学质量评价夏昕辉等[6]采用随机数字表法，于峰[17]使用半随机方法，其余文献仅描述为随机。本次研究纳入的试验均未提及分配隐藏方案，均未提及盲法方案。其中3项研究[8，9，15]的随访人数有缺失，但报道了失访的具体原因。所有试验的结局评价指标均有报告，未见选择性报告，基线资料未知是否具有可比性，偏倚风险评估见图1。

图1 纳入文献的偏倚风险评价

2.4 结局指标结果分析

2.4.1 有效率5项研究比较了前列安栓+α受体阻滞剂与单用α受体阻滞剂对临床有效率的影响。上述研究存在同质性(P=0.96,I2=0%)，选用固定效应模型。合并OR值为3.37，95%CI为(2.08，5.52)，说明前列安栓联合α受体阻滞剂的有效率优于单用α受体阻滞剂，差异具有统计学意义(P<0.01)，见图2。6项研究比较了前列安栓+抗生素与单用抗生素对临床有效率的影响。上述研究存在同质性(P=0.83,I2=0%)，选固定效应模型。合并OR值为4.48，95%CI为(2.96，6.77)，说明前列安栓联合抗生素的有效率优于单用抗生素，差异具有统计学意义(P<0.01)，见图3。

图2 临床有效率：前列安栓+α受体阻滞剂与单用α受体阻滞剂比较

图3 临床有效率：前列安栓+抗生素与单用抗生素比较

2.4.2 NIH-CPSI评分4项研究比较了前列安栓+α受体阻滞剂与单用α受体阻滞剂对NIH-CPSI评分的影响。上述研究之间存在异质性(P<0.000 01，I2=90%)，选用随机效应模型分析。合并MD值为-4.95，95%CI为(-7.66，-2.25)，说明前列安栓联合α受体阻滞剂的有效率优于单用α受体阻滞剂，差异具有统计学意义(P<0.01)，见图4。

图4 NIH-CPSI评分：前列安栓+α受体阻滞剂与单用α受体阻滞剂比较

2.4.3 EPS-WBC3项研究比较了前列安栓+抗生素与单用抗生素对前列腺液中白细胞数量的影响。研究具有异质性(P<0.000 01，I2=99%)，选用随机效应模型进行分析。合并MD值为 -4.15，95%CI为(-7.56，-0.73)，说明前列安栓联合抗生素在降低前列腺液中白细胞数方面的疗效优于单用抗生素，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图5。

图5 EPS-WBC：前列安栓+抗生素与单用抗生素比较

2.4.4 不良反应率4项[6，8，10，17]研究比较了前列安栓+α受体阻滞剂与单用α受体阻滞剂对不良反应率的影响。研究具有同质性(P=0.59，I2=0%)，选用固定效应模型。合并OR值为0.76，95%CI为(0.39，1.50)，说明前列安栓联合α受体阻滞剂的不良反应率与单用α受体阻滞剂相比，差异无统计学意义(P=0.43>0.05)，见图6。

图6 不良反应率：前列安栓+α受体阻滞剂与单用α受体阻滞剂比较

2.5 敏感性分析与发表偏倚通过依次剔除文献对存在异质性的结局指标分别进行敏感性分析，用以评估本次研究的稳定性。在依次剔除文献后行Meta分析所显示的效应值无明显变化，说明在此次分析的过程中虽然存在一定异质性，但统计结果稳定。此次分析评估中各组文献数量<10篇，故未通过绘制漏斗图以评价本次研究结果是否存在发表偏倚。但在本次研究中存在一定低质量的小样本研究，纳入的文献均为中文，且结局指标为阳性，可能存在潜在的发表偏倚。

3 讨论

CP是以排尿表现异常，盆腔区域疼痛，性功能减退，伴随焦虑、抑郁等不良情绪为主要表现的临床综合征。中医古籍中无“慢性前列腺炎”的记载，依据该病的症状，归属中医“精浊”“白浊”的范畴[18]，辨证以湿热与血瘀为主[19]。

目前，中医在CP领域的治疗以内治法为主，通过辨证论治遣方用药。由于前列腺的生理特点，口服药很难透过其包膜达到有效治疗浓度，且治疗周期较长，部分患者不愿口服汤药，依从性差。中医外治法由于其操作简单、无耐药性、不良反应少的特点[20]，在临床上得到广泛应用。其中，中药栓剂的治疗直接有效。

前列腺与直肠位置相邻，直肠静脉与膀胱前列腺静脉丛之间有2～6条痔生殖静脉，直肠静脉的血液可以通过痔生殖静脉丛单向流入膀胱前列腺静脉丛，这一特点为CP的直肠给药奠定了生理基础[21]。前列安栓的质控成分——盐酸小檗碱，经动物实验验证可迅速吸收，直达靶器官——前列腺，直至给药后24 h前列腺中药物浓度始终维持较高水平，该研究验证了直肠给药的合理性[22]。

前列安栓是当下治疗CP具有代表性的中药栓剂，其主要成分包括黄柏、虎杖、栀子、大黄、泽兰、毛冬青、吴茱萸、威灵仙、石菖蒲、荔枝核等中药。该栓剂的主要功效为清热利湿通淋，化瘀散结止痛。现代药理学研究证实，前列安栓中黄柏的有效成分——盐酸小檗碱具有多种药理作用。小檗碱可抗菌、抗炎、止痛[23]，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等细菌的生长具有抑制作用；抑制环氧化酶-2转录活性，阻断炎性介质形成；直接抑制Th1、Th17细胞的功能和分化，间接减轻Th细胞介导的炎症反应；通过下调TRPV1、抑制NF-κB通路、调节μ和δ阿片受体而起到镇痛作用[24]。

前列安栓的给药方式为经直肠给药，使药力直达病所，生物利用度高。相比于中药口服，该法起效快，药效维持时间长，使用更为便捷，临床疗效较好，可明显缓解CP表现出的排尿异常以及会阴区疼痛症状。前列安栓治疗CP的Ⅲ期临床试验采用随机、单盲、平行对照、多中心临床试验发现，该药能提高疗效以及降低NIH-CPSI评分、前列腺液中白细胞，改善主要临床症状[25]。

目前，已有较多应用前列安栓治疗CP的临床研究，但各个随机对照试验的样本量小，结论不一，缺乏循证医学证据，因此，开展前列安栓治疗CP的Meta分析具有重要意义。

本研究共收集12篇文献，为减少异质性，按照干预措施的不同分为了两组，分别是前列安栓联合α受体阻滞剂(包括坦洛新、坦索罗辛、特拉唑嗪)与单用α受体阻滞剂比较；前列安栓联合抗生素(包括莫西沙星、洛美沙星、罗红霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星)与单用抗生素比较。结果显示，前列安栓联合α受体阻滞剂治疗CP的有效率[OR=3.37，95%CI(2.08，5.52)]、NIH-CPSI评分[MD=-4.95，95%CI为(-7.66，-2.25)]均优于对照组。前列安栓与抗生素联用治疗CP的有效率[OR=4.48，95%CI(2.96，6.77)]，前列腺液中白细胞[MD=-4.15，95%CI为(-7.56，-0.73)]均优于对照组。结果提示，前列安栓联合西药比单用西药治疗CP具有优势，主要体现在有效率的提高、NIH-CPSI评分的降低以及前列腺液中白细胞的减少。关于不良反应，前列安栓联合α受体阻滞剂组主要体现在直立性低血压、眩晕和腹泻；前列安栓与抗生素联用主要体现在腹泻。由于报道不良反应的文献数量较少，且存在异质性，Meta分析结果显示，差异无统计学意义。

本研究的局限性：①未报告分配隐藏与盲法情况。②文献数量共为12篇，在进行分组后，两组文献数量均小于10篇，可能存在发表偏倚。③本次研究中报道随访的有1篇；报告退出与失访的有3篇；均未进行意向性分析，不利于判断治疗的整体疗效与远期疗效。④纳入的文献均在国内进行，无国外的文献研究，存在地域局限性。

综上，前列安栓+α受体阻滞剂或抗生素治疗CP的疗效优于单用α受体阻滞剂或抗生素。但由于本次研究纳入的文献质量不高，影响了结果的可靠性；且均在国内开展，缺乏了针对国外人群的临床疗效观察。今后应在不同国家、不同种族、不同文化的人群中积极开展高质量、多中心、大样本的临床试验。为了进一步提高前列安栓的临床研究质量，可在盲法的设计上加入剂型为栓剂的安慰剂，对分配隐藏、失访病例与不良反应进行报道，并且进行随访观察，以更加科学地评价前列安栓治疗CP的有效性与安全性。