中西医结合治疗宫腔粘连致复发性流产*

侯晶晶，郭华林

1.黄河科技学院附属医院，河南 郑州 450000； 2.河南省生殖健康科学技术研究院，河南 郑州 450002

复发性流产(recurrent abortion，RSA)是妇科常见疾病，指发生两次及以上、妊娠≤28周、胎儿体质量≤1 000 g的妊娠失败情况[1]。近年来，自然流产发生率呈逐年升高趋势，其中RSA占1%～5%[2]。在实际临床中，自然流产患病率为15%～25%，≥2次流产占5%，≥3次流产占1%[3-4]。引起RSA原因较多，与基因、黄体功能不足、子宫形态异常、病毒感染、基础疾病等因素相关[5]。其中宫腔因素影响胚胎着床，在先天性畸形、获得性疾病等因素刺激下，会影响宫腔环境，使胚胎着床、发育受到干扰，故而引起RSA。对宫腔粘连(intrauterine adhesion，IUA)引起的RSA，临床常采用宫腔镜检查并辅以镜下分离术，解除IUA，改善宫腔环境[6]。同时术后给予雌激素、孕激素补充，降低RSA复发率。但单纯西医治疗，起效慢，长期应用不良反应多，部分患者整体效果欠佳[7]。中医将RSA归属于“滑胎”“胎漏”范畴。历代医家认为，肾藏精，主生殖、发育，若机体禀赋不足，后天失养，损伤肾气，使胞宫失去濡养。故反复流产会损伤肾气，使气血运行受阻，而致血瘀，血瘀影响胞宫，难系胎元造成流产[8]。因此，中医以“预培其损”为治疗原则，强调未病先防、未孕先防、既孕防变治疗理念，总结出补肾活血、安胎固元之法，使女性能顺利安胎，提高妊娠成功率。笔者采用中西医结合治疗IUA引起的RSA疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年1月至2020年9月在黄河科技学院附属医院就诊的68例RSA患者，采用摸球法平均分为对照组和观察组。对照组年龄 24～35(29.91±2.73)岁；流产次数2～5(3.08±0.49)次；体质量指数18～28(23.89±1.05) kg·m-2；IUA分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级21例，Ⅲ级3例。观察组年龄24～35(30.05±2.80)岁；流产次数2～5(3.13±0.48)次；体质量指数18～28(24.06±1.02) kg·m-2；IUA分级：Ⅰ级8例，Ⅱ级21例，Ⅲ级5例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比。伦理要求：该研究无伦理纠纷，遵循临床研究透明、公开、实事求是的原则，明确向受试者讲明本次试验过程与方法的详细情况，严格规定医患双方的义务和切实规范两方责任，符合黄河科技学院附属医院医学伦理委员会审批标准。

1.2 诊断标准西医诊断标准：≥两次自然流产，阴道有或无少量出血，存在小腹坠痛；存在停经；超声提示宫内妊娠，胚胎发育与孕周相符合[9]。

中医诊断标准：主症：屡孕屡堕；次症：平素月经量少，有血块，小腹坠痛、刺痛，腰膝酸软，夜尿频多，耳鸣；舌质暗淡，或存在瘀斑、瘀点，舌苔薄，脉沉细，或脉沉涩[10]。

1.3 病例纳入与排除标准纳入标准：①患者符合上述诊断标准；②患者有生育要求；③距上次流产时间≥6个月；④无药物过敏；⑤存在IUA；⑥对研究知情，签署同意书。排除标准：①有基因或染色体异常；②免疫缺陷、内分泌疾病、生殖系疾病；③精神分裂症、认知异常者；④恶性肿瘤；⑤因其他原因导致的RSA；⑥近3个月接受激素等药物治疗。

1.4 治疗方法两组患者均由同一组经验丰富、技术娴熟的手术医师实施宫腔镜下宫颈粘连分离术。对照组：戊酸雌二醇片(拜耳医药，国药准字J20030089)，术后第2天服用，口服，每次1 mg，每日1次，连续3周；在服用后第11天，服用黄体酮胶囊(浙江仙琚制药，国药准字H20041902)，每次 100 mg，每日2次，连续10 d；上述为1个疗程。下个疗程于月经来潮第5天服开始，共3个疗程。观察组：在对照组治疗基础上加用补肾活血汤加减治疗，方药组成：当归、熟地黄各12 g，莬丝子20 g，黄芪30 g，川续断、桑寄生各15 g，丹参9 g，黄芩10 g。辨证施治：气虚甚者加党参、白术各20 g；腰膝酸软甚者加杜仲15 g；出血量多者加血余炭10 g，地榆炭15 g；阴虚甚者加墨旱莲、女贞子各15 g。以上中药由本院药房提供，统一煎煮。每剂煎煮400 mL，口服，每次200 mL，每日2次，月经期停用，连续服用3个月。

1.5 观察指标①比较两组患者症状体征评分：对主症、次症进行评分，严重等级按无、轻、中、重度分别计0～3分，总分值随病情加重而增加[11]。②比较两组患者治疗前后的子宫内膜容受性：于治疗前后由彩超测定，记录其子宫内膜厚度；于第2个月经周期排卵第5天开始测定子宫内膜胞饮突，采集少量子宫内膜组织，脱水干燥，电子显微镜观察成熟程度。成熟：内膜表面凸起光滑，微绒毛数量少；发育中：内膜表面凸起较为光滑；退化：凸起降低，存在类似蘑菇状微绒毛，褶皱增加。③比较两组治疗前后的炎性表达：采集空腹静脉血3 mL，酶联免疫吸附法测定白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α；免疫比浊法测定C反应蛋白(Creaction protein，CRP)。④比较两组治疗前后的子宫恢复情况：1分：粘连范围≤1/3；2分：1/3<粘连范围≤2/3；3分：粘连范围>2/3。粘连类型：1分：薄膜样，2分：介于薄膜样或为致密型；3分：呈致密粘连样。⑤比较两组治疗前后的妊娠结局。患者定期到院复查，或有医护人员进行电话随访，统计患者持续妊娠率、孕6周与孕12周的自然流产率。⑥比较两组治疗期间的不良反应。观察患者治疗期间与药物相关的不良反应，比如胃肠道不适、皮疹、乳房胀痛等。

1.6 临床疗效判定标准显效：宫腔正常，双侧输卵管通畅，评分降低≥90%；有效：宫腔形态恢复正常，或有局部宫腔组织粘连，50%≤评分降低<90%；无效：宫腔环境有所恢复，评分降低<50%[12]。

有效率=(显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组有效率为94.12%，高于对照组的70.59%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较治疗后，两组中医证候评分减少，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候评分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后子宫内膜厚度与子宫恢复程度比较治疗后，两组患者子宫内膜厚度均显著增厚(P<0.05)，粘连范围、粘连类型评分降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组粘连评分低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后子宫内膜厚度与子宫恢复程度比较

2.4 两组患者子宫内膜胞饮突发育程度比较观察组子宫内膜胞饮突发育成熟率为73.53%，高于对照组的41.18%，差异有统计学意义(P<0.05)。据我们观察，治疗前，患者子宫内膜局部有少量胞饮突表达，形态不一，微绒毛不明显，细胞分界模糊。而在治疗后，多例患者子宫内膜表面形态规则，表面有丰富的胞饮突，突起明显，细胞间隙明显。见表4、图1、图2。

图1 治疗前子宫内膜图示例

图2 治疗后子宫内膜图示例

表4 两组患者子宫内膜胞饮突发育程度比较 例(%)

2.5 两组患者治疗前后炎症因子水平比较治疗后，两组患者炎症表达降低明显，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组炎症因子水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后炎症各因子水平比较

2.6 两组患者妊娠结局比较观察组持续妊娠率为73.53%，高于对照组的50.0%，见表6。

表6 两组患者妊娠结局比较 例(%)

2.7 两组患者不良反应比较观察组有1例胃肠道不适，1例乳房肿胀，占5.88%；对照组有2例胃肠道不适，1例皮疹，1例乳房肿胀，占11.76%；两组比较，差异无统计学意义(χ2=0.731，P=0.393)。

3 讨论

IUA是因手术、感染等因素导致子宫腔、峡部及宫颈管等部位出现粘连现象，甚至出现闭塞情况。研究证实，IUA是导致女性流产的主要原因，常出现月经量少、闭经、继发性不孕等情况[13]。据报道，40%不孕、1.7%继发性闭经患者存在不同程度的IUA[14-15]。RSA病因复杂，与免疫缺陷、内分泌疾病、遗传学、感染、环境等因素相关。由于正常宫腔是胚胎发育的前体条件，宫腔病变会影响胚胎发育，导致流产[16]。外伤性子宫粘连是导致RSA发生的主要因素，占全部宫腔异常的1/3。IUA主要是瘢痕组织造成的粘连组织，此时血供不良，影响胚胎发育所需，导致孕妇流产[17]。临床治疗IUA缺乏彻底性根治方法，采用宫腔镜下对粘连组织进行分离术，能解除粘连程度，改善周围组织血供，为受精卵的着床、胚胎发育提供必需条件[18]。黄体酮胶囊是一种常用的孕激素药物，可促进宫颈细胞分泌，减轻宫腔感染，促使增殖期子宫内膜转变至分泌期，为孕卵着床提供有利条件[19]。戊酸雌二醇是一种雌激素药物，可促进间质细胞有丝分裂，加快子宫内膜生长速度，预防子宫粘连的发生[20]。

RSA属中医“滑胎”“胎漏”范畴[21]。《诸病源候论》初次提出“数堕胎”。《叶氏女科》首次提出滑胎，并将其作为独立病名。《景岳全书》载：“盖胎气不安……或寒或热，皆能为胎气之病。”历经几千年，中医对滑胎、胎漏的病因、病机有了较为深入的认识。本病病因多为肾虚、血瘀、气血两虚等，造成胎元不固、胎动不安，导致女性流产。肾虚是该病发生的重要病机[22-23]。“胞络者系于肾”，肾与胞络相连，主藏精，主生殖，输注胞宫，直接影响胞宫气血，肾气充足，则冲任二脉通盛、胎固母安。IUA、屡孕屡堕会损伤胞络，瘀阻经络，或宫腔损伤，更伤子宫，瘀血留滞胞宫，影响气血化生，使胎元受损[24]。中医提出的“养胎之源”“预培其损”等治疗原则，注重个体差异及病变发生机制，提出补肾、活血、益气方剂。补肾活血汤方中莬丝子归肝、脾、肾三经，有补肾益阳、固精缩尿、安胎止泻之功，使肾旺，而自能荫胎；续断有补肝益肾、补气调血、安胎固元之功；桑寄生有补肝益肾、强筋壮骨、安胎固元之功；当归专能补血，又能行血，是血中之气药，有调经止痛、活血补血之功[25]；熟地黄是补肾之要药，有滋阴益精、补血填髓之功；丹参有活血凉血、调经安神、补气安胎之功；黄芪归脾、肺、肾经，有补气升阳、益卫固表之功；黄芪有清热止血、安胎、化热之功；山萸肉归肾、肝经，有补肝益肾、收敛固涩、填精益髓之功[26]。因此，诸药合用，共奏补肝益肾、养血活血、安胎固元之功，以期提高患者恢复效果。

胚胎着床、妊娠维持在极大程度上受到机体的黄体功能、子宫内膜容受性等因素影响。同时影响子宫内膜容受性的相关因素较多，例如宫腔侵入性操作或机体炎症反应，会极大程度降低子宫内膜容受性；或者手术操作用力过猛，术中内膜组织去除较多，会严重损伤机体的内膜基底层组织，导致子宫内膜厚度降低，使子宫内膜容受性异常[27]。若体内产生微炎症反应，会加重机体免疫排斥反应，导致胎盘组织局部缺氧缺血，影响胚胎发育，诱发RSA。本研究采用的IL-6、TNF-α、CRP是反映机体炎症反应的重要指标。在宫腔组织受损、宫腔镜粘连分解术等因素影响下，IL-6、TNF-α、CRP因子表达水平持续升高，而机体表现的持续炎症反应，会阻碍胎盘组织的血供、氧供，导致机体出现免疫排斥反应，影响胚胎正常、可持续发育。

本组研究显示，观察组有效率为94.12%，高于对照组的70.59%(P<0.05)。治疗后，观察组月经量少、小腹坠痛、腰膝酸软、夜尿频多、宫腔粘连程度及范围评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组子宫内膜胞饮突发育成熟率为73.53%，高于对照组的41.18%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白水平均显著降低，且观察组治疗后低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者子宫内膜厚度均显著增厚(P<0.05)。观察组治疗后持续妊娠率为73.53%，高于对照组的50.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，中西医结合治疗宫腔粘连引起的复发性流产疗效显著，可显著降低中医证候评分、炎症因子水平，提高子宫内膜厚度、胞饮突发育成熟率和持续妊娠率。