生殖器丘疹样棘层松解性皮病一例

罗 丹 冯 涛 吕小岩

1蓬安县人民医院皮肤性病科，四川南充蓬安，637800；2四川省第二中医医院皮肤中西医结合科，四川成都，610000；3四川大学华西医院皮肤性病科，四川成都，610041

临床资料患者，男，30岁。因肛周疣状增生2年，于2017年10月到我科就诊。患者2年前无明显诱因肛周出现灰白色丘疹，粟粒至绿豆大，密集分布，部分融合成斑块，伴瘙痒，颈、腋窝等处未见皮疹。既往史：1年前患者与妻子离异，否认不洁性生活史。家族史：前妻及家人均无类似皮损。体格检查：一般情况良好，心、肺及腹部无明显异常。皮肤科检查：肛周可见灰白色扁平丘疹，大部分融合成斑块，有浸润感，部分呈疣状增生，可见少许糜烂，未见水疱(图1a)。

实验室检查：皮损27种HPV鉴定及分型(流氏荧光杂交法)：HPV6阳性，醋酸白试验阴性，梅毒螺旋体明胶凝集试验(TPPA)阴性，HIV阴性，皮损组织病理示：表皮角化过度，部分角化不全，棘层肥厚，表皮脚不规则延长，基底层上方棘层下方多处裂隙，可见棘层松解细胞，真皮浅层可见毛细血管增生、扩张，中等量淋巴细胞浸润(图2a、2b)。直接免疫荧光：IgG、IgM、IgA、C3阴性。诊断：生殖器丘疹样棘层松解性皮病。治疗：予以0.03%他克莫司外用日2次，6个月后丘疹明显变平(图1b)，瘙痒明显缓解。

讨论Ackerman[1]于1972 年首先报道一组临床表现多样，但具有特征性组织学结构即局灶性皮肤棘层松解伴角化不良的疾病，称为“局灶性皮肤棘层松解角化不良(focal acantholytic dyskeratosis, FAD)”。1984年 Chorzelski等[2]首次报道1例23岁女性患者大阴唇出现多发圆顶丘疹，在组织病理上表现为棘层松解性角化不良，并命名为“女阴丘疹样棘层松解性角化不良(papular acantholytic dyskeratosis of vulva)”。1989年Cooper[3]报道了6例类似的女性患者，将其命名为“生殖器丘疹样棘层松解性皮病(papularacantholytic dermatosis of the vulvocrural areas,PAD)” 并得到学术界广泛认可。

本病发病机制尚不清楚，除1例报道有家族发病外，其余病例均为散发[4]。国外学者曾报道3例PAD患者在家族性良性天疱疮致病基因(ATP2C1基因)上发生突变,且PAD多年后可转变为典型慢性家族性良性天疱疮(Hailey-Haiey,HHD)，提示了PAD与HHD可能属于同一病谱[5]。2015年我国肖学敏等[6]发现了一个新的ATP2C1基因的错义突变C.1570T>C，并进一步证明了ATP2C1基因17号外显子可能是PAD的致病基因，认为PAD可能与HHD病组成一个连续病谱。同时，身体皱褶部位的潮湿环境对本病的发生有重要影响[7]。有些病例伴有念珠菌性阴道炎[8]，也有人怀疑与病毒感染有关，但从未有直接的病原学证据支持[9]。PAD多发于中年或青年女性，男性少见，既往文献30例个案报道中只有6例为男性，且国内男性报道比例较国外多。本病主要好发于生殖器部位如外阴、会阴、阴囊、阴茎、肛周，亦可累及腹股沟及股上部[10-13]，其中1例10岁患者同时伴有掌、趾多发角化性丘疹[14]，另有1例35岁女性同时累及乳房下的外生殖器部位的棘层松解性皮病[15]，余无生殖器外皮损表现的报道。临床上PAD以多发散在或群集，直径 0.1～0.5 cm的白色或肤色，质地偏硬的光滑丘疹为特征，可伴不同程度疼痛、烧灼感或瘙痒[10,15]。PAD的组织病理表现为：角化过度、角化不全、棘层松解伴不同程度的角化不良，可见圆体和谷粒细胞。直接免疫荧光：除1例皮损表皮细胞间IgG和C3沉积外，直接免疫荧光检查均无免疫球蛋白和补体沉积[8]。

该部位临床容易误诊为鲍温样丘疹病(bowenoid papillosis, BP)、尖锐湿疣(condyloma acuminata, CA)、增殖性天疱疮。BP是一种易发生于青年女性小阴唇、肛周和会阴处, 多发, 一般为小圆形丘疹, 多发或融合,带有平滑或扁乳头状突起表面,质硬,界限清楚。病理学表现为表皮角化不全或过度角化,棘层增厚,伴有程度不同的不典型增生, 核异型细胞,偶见核分裂象。CA患者多年轻,病变为外生性,呈灰白色乳头状或菜花状,鳞状上皮增生。其病理特点以鳞状上皮非典型增生为主,见诊断性挖空细胞其核大,异型性不明显。二者发生与HPV感染有关,其中以HPV6、11、18型为多。在前两者病理表现上与PAD容易区分。增殖性天疱疮好发于中年人脂溢部位，如头面部、腋下、脐窝、胸背、阴股等部位，初起为松弛水疱，易破形成糜烂面及蕈样、乳头状增生，表面有浆液或者脓液渗出，上覆厚痂，常常伴有口腔黏膜的损害。其病理特点表现棘层下方的棘层松解、裂隙、腔隙，真皮内有大量淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润，少数中性粒细胞。直接免疫荧光可以见到表皮细胞间有IgG和C3沉积[16]。PAD不伴有口腔黏膜损害，直接免疫荧光检查阴性，可鉴别。

然而棘层松解并不是一种疾病所特有的，相似的临床病理学特点可见于一些皮肤病。本病与毛囊角化病(Darier 病)、HHD、疣状角化不良瘤、天疱疮、暂时性棘层松解性皮病(Grover 病)都有相似的组织病理改变，应注意鉴别。毛囊角化病常发生于儿童时期，对称分布于面部、躯干和四肢曲侧，典型皮损为融合成片的油污状、疣状丘疹。HHD多在青春期发病，好发于颈、腋窝、外阴、肛周、腘窝等易摩擦部位，主要表现为外观正常的皮肤或红斑基础上反复发生的成群小疱或大疱。二者均为常染色体显性遗传，有家族史，可鉴别。疣状角化不良瘤的组织病理表现为一个充满角蛋白碎片的扩张囊腔，常与毛囊相关、相连，深层表皮伴有棘层松解性角化不良的特点，其好发于日光曝露部位如头颈部，多数为孤立的丘疹和结节中央有脐凹。表面覆鳞屑，临床易鉴别。Grover病发病机制不明，多在日晒后发病或皮疹加剧，多见于中年男性，皮损好发于锁骨附近、颈根部、胸骨区、背上方，为红棕色、皮色、1～3 mm水肿性丘疹或疱疹，一些Gro-ver病患者的DIF表现为阳性。

PAD目前无特效的疗法。然而对于许多无症状及轻微病例,确诊后教育患者避免摩擦及各种局部刺激即可,可无需特别治疗。皮损面积较大或症状明显的患者可口服及外用糖皮质激素、维A酸[17]或者单纯外用钙调磷酸酶抑制剂[18]。对于难治性病例，可考虑使用物理疗法如电烙、冷冻及激光或手术切除[19]。治愈后注意保持局部干燥，因为有个案报道局部潮湿、分泌物刺激及感染的情况下可诱发新皮损，呈反复发作的特点[20]。

本例患者的特殊之处在于，患者为一青年男性，皮损仅局限于肛周，未累及外生殖器、股上部及腹股沟等其他部位，较为罕见，且皮损处 HPV6阳性，可能是本病的变异型或特殊类型。皮肤组织病理没有见到明确的病毒感染迹象，该患者皮损变平后未复查HPV分型，在既往的个案报道中HPV的检查或无或阴性，所以不能肯定HPV病毒与此病发病有无关联。这些疑问也要求我们积累更多病例，并开展多中心、大样本量的研究，进一步明晰本病的诱因、诊断标准，以利于对棘层松解性皮病进行准确分类。

(志谢：感谢四川大学华西医院皮肤科王琳老师、吕小岩老师、刘宏杰老师、李萌萌等老师的指导和帮助!)