幼年黄色肉芽肿85例临床分析

唐鹏跃 李建红 冯进云 李 丹 刘建中 罗 珍 冯思航 朱思虹 石 航 李 萍

深圳市儿童医院皮肤科，广东深圳，518038

幼年黄色肉芽肿(juvenile xanthogranuloma, JXG)又称幼年性黄瘤、幼年黄色瘤或痣性黄色内皮瘤，是来源于真皮树突状细胞的组织细胞良性增生性疾病，是非朗格汉斯细胞型组织细胞增生病(non-Langerhans cell histiocytic proliferation, NLCH)中最常见的一种类型[1]，通常在儿童早期发病，皮损表现多样，容易漏诊或误诊。笔者总结本院2016-2019年确诊的85例JXG患者的临床资料，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 回顾性研究本院2016年1月至2019年8月期间诊断明确、资料齐全的JXG患者85例。0～10岁10个月，平均1岁1个月。男54例，女31例，男女比例为1.7∶1，根据病史资料、皮损临床表现特点及病理检查结果进行分析。

1.2 诊断标准及临床分类

1.2.1 诊断标准 JXG的诊断主要根据临床表现和病理特点，临床表现为婴幼儿期起病，典型皮疹为单发或多发的黄红色丘疹或结节，部分患者可自愈[2，3]。皮损病理特点为真皮内致密的组织细胞浸润，以泡沫状细胞为主，可见Touton巨细胞，HE染色表现不典型时，进一步行免疫组化显示对XIIIa因子、CD68、CD163、CD14和fascin呈阳性，S-100、CD1a和CD207呈阴性[4]，病理表现为确诊的必要依据。

1.2.2 临床分类 根据皮损数量分为单发和多发：皮损数量1个为单发，超过1个为多发，皮损大小按直径计算，多发皮损按照最大皮损的直径计算，直径>20 mm为巨大型。

1.2.3 病理学特征分析 皮损经HE染色后，在低倍镜下的1个视野观察病变中心，见泡沫细胞占50%以上，则判断为以泡沫细胞为主的浸润，反之组织细胞占50%以上则判断为以组织细胞为主的浸润。在高倍镜下寻找JXG病理上具有特征的细胞：Touton巨细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞[5]。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行分析。皮损颜色和病程之间的关系行单因素方差分析，皮损颜色和病理学特征之间的关系行卡方检验，P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 发病及确诊年龄

2.1.1 发病年龄 85例患者中，<1岁发病占44%(37/85)，≥1岁且<2岁间发病占21%(18/85)，≥2岁占35%(30/85)，最大发病年龄10岁10个月，最小年龄生后即有，中位发病年龄为1岁1个月。

2.1.2 确诊年龄 61%(52/85)≤2岁确诊，39%(33/85)>2岁确诊。

2.2 临床特征 见图1。

1a: 4岁8个月男性患儿左颈部单发黄色丘疹；1b: 11个月11天男性患儿，面部多发大小不一的黄色丘疹；1c: 3个月女性患儿左肩部暗红色结节，中央坏死；1d: 4岁2个月男性患儿右上肢暗红色的结节，表面粗糙，可见毛细血管扩张

2.2.1 皮损形态、数目和颜色 85例患者中单发皮损60例(71%)，皮损呈外生孤立性结节46例(76%)、浸润性斑块7例(12%)、簇集性斑块1例(1.7%)、皮下肿瘤2例(3.3%)和巨大型(直径>20 mm)4例(7%)。多发皮损25例(29%)，皮损数目2～5个8例(32%)，6～10个5例(20%)，>11个12例(48%)。皮损颜色多表现为黄色、红色，也可见棕色和皮色。

2.2.2 皮损大小和部位 皮损可表现为米粒大至巨大。85例患者共108处皮损，头面部34处(31.5%)、躯干37处(34.2%)、四肢31处(28.7%)、会阴3处(2.8%)、其他3处(2.8%)。

2.2.3 皮损合并中央破溃、结痂及表面毛细血管扩张情况 皮损合并中央破溃、结痂15例，皮损合并表面毛细血管扩张6例。

2.3 组织病理学特点 85例患者均行病理检查确诊，其中48例患者皮损全部切除，37例患者仅取部分皮损活检，7例患者的皮损进一步行免疫组化。组织病理表现为不同程度的表皮萎缩变薄或缺失，真皮浅中层可见大量弥漫性泡沫状组织细胞，其间散在淋巴细胞和嗜酸粒细胞浸润，部分可见Touton巨细胞(图2)。皮损表现为黄色和红色皮损的患者，可见Touton巨细胞、以泡沫细胞为主的浸润和嗜酸粒细胞比例较高。皮损颜色和病程及病理学特征的关系分析结果显示皮损颜色与病程之间无统计学相关性(P>0.05)。皮损颜色和病理学特征如出现巨细胞或其他病理细胞的概率之间无统计学差异(表1)。

表1 85例幼年黄色肉芽肿患者皮损颜色和病程及病理学特征的比较

图2 2a,2b:表皮变薄，乳头突消失，真皮浅中层见大量弥漫性组织细胞，其间散在淋巴细胞和嗜酸粒细胞浸润，可见Touton巨细胞，核排列为花环状，红细胞外渗(HE,×100;×400)

2.4 辅助检查及合并系统受累情况 85例患者均进行血常规和血脂检查，未发现异常，均无系统受累表现。

2.5 治疗及转归 全部切除和部分切除的85例JXG患者术后均未再采用其它治疗手段，定期复诊，随访1～3年。其中48例全部切除皮损的患儿中，有1例患者于术后半年在原发部位出现同样皮损，20例患者的皮损切除后随访2年未见复发，其余27例患者仍在随访中。其余37例取部分皮损活检的患儿中，有5例患者失访，32例半年随访1次，共随访2年，其中3例患者的皮损有变化(2例自行消退，1例皮损有增多)，其余29例患者的皮损无变化。

3 讨论

JXG由Adamson[6]于1905年首次报道，是一种好发于婴儿或儿童的良性自限性疾病，偶尔发生在成人，主要累及皮肤、黏膜和眼睑等部位，可在出生时就存在[3]。JXG发病率尚不确定，基于一个大型肿瘤登记库35年数据的分析显示，24 600例儿科肿瘤中JXG占129例(0.5%)[5]。JXG两项大型病例系列研究显示，JXG的中位发病年龄分别为5个月(0～244个月)和1岁(范围0～20岁)[5，7]，男女比约为1.4∶1。本研究发现85例JXG中，男54例，女31例，男女比例为1.7∶1，最大发病年龄为10岁10个月，最小为出生即有，中位发病年龄为395天(1岁1个月)，44%在1岁内发病，65%在2岁内发病，61%在2岁内确诊，这与国外报道40%～70%的JXG病例在1岁内发病[8]有一定的出入，可能与本研究病例数不多，或与国内外的种族差异有关。34.5%的JXG患者在出生时就诊，71%的病例在出生后的第一年内被诊断[5]。表明JXG大部分在1岁前发病和被诊断。

国内外研究全身型JXG比较多，而对JXG皮损表现的临床分析较少。文献报道皮损可发生于任何部位，最常见于头部、颈部及上躯干，也可累及全身各个部位，包括腹股沟、阴囊、阴茎、眼睑、掌趾部及唇部。最常见的皮肤外表现是皮下或深部软组织单发结节或肿块[7]。本研究病例皮损也以黄红棕色为主，大多数文献报道，JXG的皮损为黄色、红色和棕色[3，5，7]，但尚发现可表现为皮色，提示JXG的皮损颜色可以多样。

JXG的诊断主要依据临床表现及病理改变。典型临床表现为黄色、淡红色或棕色圆形或卵圆形坚实、隆起于皮肤表面的丘疹、斑块或结节，表面干燥伴细小裂隙，部分中央破溃、结痂，数量从1个到数百个，直径1～20 mm，通常<40 mm，境界清楚，早期病变往往颜色更红，隆起更明显，但随着病变成熟，脂质化越来越多，颜色更偏向黄色，且常会呈扁平状[5]。但本研究分析了皮损表现的四种颜色(黄色、红色、棕色和皮色)和病程之间的关系，结果显示皮损颜色与病程无相关性，提示尚不能根据皮损颜色来判断患者病程的长短，需今后扩大样本例数进一步研究。

偶尔可观察到病变上有细小的毛细血管扩张。本研究发现合并表面毛细血管扩张的6例，皮损直径至6～10 mm时容易出现表面毛细血管扩张，继续增大至超过10 mm时容易出现破溃，但因病例数不多，需进一步探究。因此提示：临床上见到皮损逐渐增大或者较大的皮损时，需注意其发生中央破溃结痂的可能。

病理检查是诊断JXG的必备条件。其典型的病理组织学表现为单一型组织细胞浸润，有或没有Touton巨细胞特征(特征为泡沫状胞质包绕的环状或花环状胞核)。且取决于病损所处的阶段，早期JXG仅表现为大量组织细胞或梭形纤维组织细胞伴少量淋巴细胞和嗜酸粒细胞弥漫性浸润，因脂质化程度极低，所以早期皮损中Touton巨细胞和泡沫细胞少见或无。更成熟的JXG表现为富含脂质的泡沫状空泡化单个核细胞为主，另可见多核泡沫样细胞(即Touton巨细胞)。消退期表现为病损逐渐被纤维组织替代[8]。初始红色软肿瘤变成黄色固体坚硬肿瘤的临床变化在组织学上反映为混合细胞炎性浸润，随后是典型的Touton巨细胞，再之后就表现为多个梭形细胞[5]。本研究对不同颜色皮损与病理学特征之间进行了分析，结果显示黄色和红色皮损中更容易见到Touton巨细胞、以泡沫细胞为主的浸润和嗜酸粒细胞，但统计学分析未显示差异，提示可能与样本例数较少有关。

此外，免疫染色对确诊也很重要，尤其容易与朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)混淆，JXG 的组织细胞S100和CD1a染色阴性，也不含Birbeck颗粒，特别是应用Ⅷ因子和肌动蛋白丝蛋白-fascin做特殊的免疫组织化学染色，JXG细胞呈强阳性而LCH细胞则为阴性[9]。因此确诊时往往需要有经验的病理医生协助诊断。

JXG病变通常为单发性，但也可能出现多发性、皮肤外和全身受累。所有器官和系统均可受累，全身性病变可发生于眼、中枢神经系统、骨、淋巴结、胃肠道、肺部、肝脏、脾脏和血液系统等，导致器官特异性症状和实验室异常[7]。一项纳入45例胎儿和新生儿JXG的研究显示，12例有全身受累，其中9例有多发性皮损[3]。眼受累是最常见的皮肤外表现，通常发生于幼儿，皮损可能发生于眼部病损之前、同时或之后，与皮肤型JXG的并发率为0.3%～0.4%[10]。由此导致的继发性单侧青光眼可引起失明，因此在婴儿期发生单侧青光眼而无皮损者均应考虑JXG的可能。JXG脂质代谢无异常，不并发代谢性疾病，系由组织细胞浸润及脂质增多，还可伴发神经纤维瘤[11，12]和血液系统恶性肿瘤[12，13]。本组病例确诊后系统检查均未发现系统受累，表明JXG合并系统受累的几率很低。

关于JXG的鉴别诊断包括LCH、结节性黄瘤、丘疹性黄瘤、肥大细胞瘤、脂肪瘤和皮肤纤维瘤等，主要鉴别播散性黄瘤和Spitz痣。大多数病例可根据组织学特征及免疫组化染色结果进行鉴别。播散性黄瘤是年轻成人罕见的非家族性NLCH，常累及皮肤黏膜部位。通常可引起尿崩症。皮损表现为大量的红斑状、黄褐色丘疹和结节对称分布于躯干、面部和双上肢。间擦部位的病变可发生融合[14]，组织学和免疫组化特征与JXG相同。Spitz痣表现为儿童面部或四肢单个圆顶状粉红色至红色的丘疹，组织学上典型的Spitz痣表现为梭形细胞和上皮样细胞对称性增生，常呈巢状，免疫染色证实其来源于黑素细胞，提示S100、Melan-A(Mart-1)以及酪氨酸酶染色阳性。溃疡型Spitz痣临床上可与幼年黄色肉芽肿表现类似，皮肤镜下也可有类似“落日征”的表现，但与幼年黄色肉芽肿不同的是，前者常伴有多种形态的血管结构，是非典型黑素细胞损害的常见表现[15]。

JXG的预后普遍良好，有自限性。大多数病例的皮肤外和全身型JXG均可自行消退。皮损通常可在1～5年内自行消退[3]，发生于儿童者，一般在1～2年内开始消退，大多在3～6年内自发消失，但成人者常较持久，由此导致的占位效应可能需要通过治疗来缓解症状。皮损消退后可能遗留色素沉着过度、极轻微的萎缩或皮肤松弛(真皮弹力纤维丢失)[8]，很少有长期后遗症的报道。有多系统或广泛内脏受累的新生儿病例可能需要积极治疗，对于合并系统性损害者，有报道累及中枢神经系统和肝脏大导致婴儿死亡[5,7]，较罕见，大多数患儿随年龄增长可自愈。本组病例部分已随访3年，仅有少数消退，大部分仍在随访中，表明JXG的消退过程仍长，需要家长充分理解，配合长期随访、积累资料，获得更多的循证证据。