支气管哮喘急性发作期患者血清CCR7水平与肺功能损伤加重的关系*

李同林,秦 克,刘 蔺

三六三医院呼吸与危重症医学科，四川成都 610000

β2受体激动剂是支气管哮喘(BA)急性发作期患者治疗的首选药物，但有研究指出，BA急性发作期患者经β2受体激动剂治疗后仍伴有低氧血症，肺功能恢复效果往往达不到预期，甚至出现肺功能损伤加重情况[1]。因此，早期准确预测BA急性发作期患者肺功能损伤程度加重风险并尽早干预尤为必要。CC趋化因子受体7(CCR7)是趋化因子CC家族重要成员之一，目前已被诸多研究证实其能够与多种趋化因子结合，进而使细胞随趋化因子的水平增加向趋化因子的起源地转移[2-3]。相关报道显示，CCR7可与机体气道平滑肌细胞内的CC家族趋化因子配体19(CCL19)结合，进而使肺癌患者气道平滑肌大量增殖，不利于肺部组织的通气、换气[4]。由此推测，CCR7异常表达可能参与了BA患者肺功能损伤的发生、发展，但机制尚不清楚，相关研究也较少，特别是针对BA急性发作期患者经β2受体激动剂治疗的报道更不多见。本研究主要观察BA急性发作期患者肺功能损伤情况及肺功能损伤加重可能的因素，重点分析血清CCR7水平与患者肺功能损伤加重的关系，以指导对该病的早期预测及干预，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本次研究内容经本院伦理委员会批准同意实施，选取2019年1月至2020年1月于本院接受治疗的91例BA急性发作期患者，患者及家属均知晓研究内容，签署知情同意书。91例BA急性发作期患者中男49例，女42例；年龄42～73岁，平均(59.03±3.24)岁；合并症：高血压43例，糖尿病41例，高脂血症43例。(1)纳入标准：①BA符合《支气管哮喘基层诊疗指南(实践版·2018)》[5]中的相关诊断标准；②急性发作。(2)排除标准：①合并重要脏器功能不全；②合并恶性肿瘤；③合并严重传染性疾病；④合并免疫系统疾病。

1.2方法

1.2.1治疗方法 指导患者戒烟，并给予患者β2受体激动剂治疗。

1.2.2肺功能损伤评估与分组方法 分别于患者接受治疗3 d后，使用肺功能检测仪(德国耶格，MasterScreen型)检测入选者第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)，并计算FEV1/FVC及FEV1测定值(FEV1%)。参照相关标准[6]评估患者治疗后肺功能损伤程度，肺功能轻度下降：FEV1/FVC<70%，FEV1%≥80%；中度下降：FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1%<80%；重度下降：FEV1/FVC<70%，FEV1%<30%，将肺功能中、重度下降的患者纳入中、重度损伤组，剩余患者纳入轻度损伤组。

1.2.3一般资料收集方法 采用本院自制一般资料调查表调查两组患者的一般资料，Cronbach′s α系数为0.86，重测效度为0.88，内容包括年龄、性别、发病至接受治疗时间、合并症(高血压、糖尿病、高脂血症)、吸烟史、糖皮质激素用药史、抗胆碱药用药史、茶碱类药物用药史、抗菌药物使用次数。

1.2.4实验室指标检测方法 (1)二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压(PaO2)：分别于治疗前采集患者股动脉血4 mL，运用血气分析仪(雷度米特医疗设备有限公司，ABL90型)检测。(2)白细胞介素(IL)-17：在患者于本院接受治疗当天早晨抽取空腹状态下外周肘静脉血5 mL，使用TD5A自动脱盖离心机(长沙英泰仪器有限公司)离心，以3 000 r/min的速度离心10 min后取血清，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测,试剂盒购于上海康朗生物公司。(3)CCR7：在患者于本院接受治疗当天早晨抽取空腹状态下外周肘静脉血5 mL，使用流式细胞检测仪(上海三崴医疗设备有限公司，BriCyte E6型)检测。

2 结 果

2.1肺功能损伤发生情况 全部91例BA急性发作期患者，肺功能中、重度损伤的有16例，发生率为17.58%(16/91)。

2.2中、重度损伤组与轻度损伤组一般资料比较 两组年龄、性别、发病至接受治疗时间、合并症、吸烟史、糖皮质激素用药史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 一般资料在中、重度损伤组与轻度损伤组间比较[n(%)或

2.3中、重度损伤组与轻度损伤组实验室指标比较 中、重度损伤组血清IL-17、CCR7水平高于轻度损伤组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组PaO2、PaCO2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 实验室指标在中、重度损伤组与轻度损伤组间比较

2.4影响BA急性发作期患者肺功能损伤加重的Logistic回归分析结果 将BA急性发作期患者血清IL-17、CCR7水平分别作为自变量，肺功能损伤程度作为因变量(1=中、重度损伤，0=轻度损伤)，经二元Logistic回归分析后，将2.2、2.3中P值放宽至<0.1，将符合条件的因素同时纳入自变量，多元Logistic回归分析结果显示，血清IL-17、CCR7水平过表达可能是BA急性发作期患者肺功能损伤加重的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

表3 影响BA急性发作期患者肺功能损伤加重的Logistic回归分析结果

2.5IL-17、CCR7水平预测BA急性发作期患者肺功能损伤加重风险的效能分析 将BA急性发作期患者血清IL-17、CCR7水平分别作为检验变量，肺功能损伤程度作为状态变量(1=中、重度损伤，0=轻度损伤)，绘制ROC曲线(图1)。结果显示，血清IL-17、CCR7水平预测BA急性发作期患者肺功能损伤加重的AUC均>0.80，预测价值较理想。各指标对应的cut-off值、特异度、灵敏度及约登指数见表4。

图1 IL-17、CCR7水平预测BA急性发作期患者肺功能损伤加重风险的ROC曲线

表4 IL-17、CCR7水平预测BA急性发作期患者肺功能损伤加重风险的效能分析

3 讨 论

作为呼吸系统常见疾病，BA急性发作可导致患者无法进行气体交换，引发多种生理功能紊乱及代谢紊乱，对患者的生命安全造成严重威胁[7]。β2受体激动剂是治疗BA急性发作的常用手段，能够显著改善患者血流动力学及血气指标，减少并发症的发生[8]。但有研究指出，BA急性发作期患者经治疗后仍有部分出现肺部弹性回缩力下降的情况，导致肺功能损伤加重[9]。

相较于其他呼吸系统疾病，BA急性发作期患者的肺功能较差，且肺换气功能受损严重，进而导致肺功能损伤逐渐加重[10]。本研究纳入的91例BA急性发作期患者中，肺功能中、重度损伤的有16例，发生率为17.58%，表明BA急性发作期患者有一定肺功能损伤加重的风险，故分析BA急性发作期患者肺功能损伤加重的影响因素及可能的风险预测因子，对指导治疗、改善预后意义重大。相关研究证实，IL是白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，已被证实能够与血细胞生长因子相互协调，相互作用，共同参与免疫功能调节[11-12]。故推测IL-17可能参与了BA急性发作期患者肺功能损伤的发生与发展，且该推论也在本研究中被证实。但需要注意的是，IL-17可能受患者其他基础性疾病或所用药物的影响，对检测结果产生干扰，影响研究的可靠性，单独依靠上述因子来评估肺功能损伤局限性大。

趋化因子是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，能够诱导邻近反应细胞发生定向趋化[13-14]。同时，趋化因子可通过免疫反应参与机体的防御机制，可显著促进病变部位炎症细胞聚集，进而促进炎性反应及其他疾病的发生、发展[15-16]。CCR7主要由淋巴管内皮细胞分泌，是一种G蛋白偶联受体，已被研究证实为炎症细胞募集及迁移过程中的关键因子之一[17]，故推测CCR7异常表达可加重BA急性发作期患者体内的炎性反应程度，进一步加重患者肺功能受损程度。本研究对比结果显示，中、重度损伤组血清CCR7水平高于轻度损伤组，初步推测CCR7异常表达与BA急性发作期患者肺功损伤加重密切相关。究其原因：CCR7与特异性配体结合后使大量炎症因子向气道移动，进而导致气道内产生大量的细胞因子，增加黏液细胞水平，最终引发气道高反应性、肺纤维化，不利于肺功能恢复[18-19]。此外，CCR7可上调细胞外信号，对激酶-1/2具有调节作用，进而使肺成纤维细胞产生大量胶原蛋白，引发气道重构[20-21]。而气道重构是肺通气和(或)换气功能严重障碍的主要病理特征之一，可增加哮喘患者气道阻塞风险，减少患者肺部弹性回缩力，加重气流受限程度，不利于预后，继而加重肺功能损伤[22-23]。为了进一步明确CCR7异常表达与BA急性发作期患者肺功能损伤加重的关系，本研究经二元与多元Logistic回归分析，结果显示，血清CCR7水平过表达是BA急性发作期患者肺功能损伤加重的影响因素；最后绘制ROC曲线结果显示，血清CCR7水平预测BA急性发作期患者肺功能损伤加重的AUC>0.80，在CCR7的cut-off值取67.324 ng/L时，预测价值较理想。上述结果证实，血清CCR7水平与BA急性发作期患者肺功能损伤加重有关，可作为BA急性发作期患者肺功能损伤的风险预测指标。

综上所述，BA急性发作期患者肺功能损伤加重可能与血清CCR7过表达有关，临床可考虑通过检测患者血清CCR7水平来预测BA急性发作期患者肺功能损伤程度加重风险，以指导早期干预，改善患者预后。但值得注意的是，本研究仍存在不足之处：本研究主要对接受β2受体激动剂治疗的BA急性发作期患者进行研究，仍需要在未来进一步开展大样本、长时间的研究加以验证。

志谢：西南医科大学公共卫生学院李敏老师在统计学分析中提供的诸多帮助。