雷帕霉素对自身免疫性肝炎患者肝功能及免疫功能的影响

邓妍

摘  要：目的  分析雷帕霉素对自身免疫性肝炎（AIH）患者肝功能及免疫功能的影响。方法  选取2018年6月～2019年12月期间武威市人民医院收治的40例AIH患者，采用随机数字表法分为两组，各20例。对照组采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，观察组在对照组基础上应用雷帕霉素治疗，均治疗6个月。比较两组治疗前及治疗6个月结束时肝功能、免疫功能情况。结果  两组治疗6个月后患者的肝功能[谷氨酸转移酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBil）、球蛋白（GLO）]及免疫功能[免疫球蛋白G（IgG）、IgM、IgA]水平均低于治疗前，且观察组上述指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  在硫唑嘌呤治疗基础上应用雷帕霉素治疗，可增强自身免疫性肝炎患者免疫功能，改善肝功能。

关键词：自身免疫性肝炎;雷帕霉素;肝功能;免疫功能

中图分类号：R575.1    文献标识码：A    文章编号：1009-8011（2021）-2-0189-03

自身免疫性肝炎（AIH）多表现为慢性肝炎，仅有少部分患者无症状，若不及时给予有效治疗，将增加肝纤维化、肝硬化等发生风险，降低患者生存质量。硫唑嘌呤联合泼尼松是临床上治疗AIH常见方式之一，但该种治疗方式存在较高的复发率，且部分患者对上述治疗方式耐受性较差，降低了治疗效果[1]。而雷帕霉素具有抗真菌、抗肿瘤及免疫抑制等作用，但目前临床上关于雷帕霉素治疗AIH的报道较少。故本研究旨在分析雷帕霉素对AIH患者肝功能及免疫功能的影响，现报道如下。

1  資料与方法

1.1  一般资料

选取2018年6月～2020年12月期间武威市人民医院收治的40例AIH患者，采用随机数字表法分为两组，各20例。对照组男4例，女16例;年龄27～62岁，平均（43.02±8.26）岁;病程7～29个月，平均（19.86±5.71）个月。观察组男5例，女15例;年龄27～61岁，平均（42.99±8.14）岁;病程7～29个月，平均（20.04±5.63）个月。统计学比较两组患者的一般资料（P>0.05），具有可对比性。本院医学伦理委员会审核批准本研究，患者家属均知晓研究目的，并签署知情同意书。

1.2  纳入及排除标准

纳入标准：①组织学显示桥接样坏死、多小叶坏死或（中-重）界面炎;②出现乏力、关节疼痛、黄疸等症状。

排除标准：①血清天门冬氨酸转氨酶（AST）和免疫球蛋白G（IgG）水平正常或接近正常的无症状;②静止期肝硬化;③失代偿期非活动性肝硬化。

1.3  方法

对照组给予泼尼松联合硫唑嘌呤治疗。泼尼松（生产厂家：赤峰蒙欣药业有限公司，国药准字：H15020023，规格：5mg），顿服，第1周30mg/d，第2周20mg/d，第3、4周15mg/d，第5周以10mg/d剂量维持;硫唑嘌呤（生产厂家：浙江奥托康制药集团股份有限公司，国药准字：H33020153，规格：50mg），口服，50mg/次，1次/d。连续治疗6个月。

观察组在对照组基础上给予雷帕霉素治疗。雷帕霉素（生产厂家：美国Wyeth制药有限公司，国药准字：H20120483），口服，负荷量6mg/次，维持剂量2mg/次，1次/d。连续治疗6个月，治疗期间依据患者情况调整药物。

1.4  观察指标

①肝功能指标。在治疗前、治疗6个月时采集两组空腹外周血3mL，离心后，应用无磷酸吡哆醛国际临床化学联合会（IFCC）推荐法[2]测定血清谷氨酸转移酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）水平，应用γ-谷氨酰-3羧基-4-硝基苯胺法测定γ-谷氨酰转肽酶（GGT），应用化学氧化法测定总胆红素（TBil）、应用IFCC推荐法测定碱性磷酸酶（ALP），应用波士顿矩阵法测定球蛋白（GLO）水平。②免疫功能指标。在治疗前、治疗6个月时应用免疫比浊法测定IgG、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平。

1.5  统计学方法

采用SPSS18.0软件进行数据处理，以（x±s）表示计量资料，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1  肝功能

治疗6个月后，两组患者ALT、AST、GGT、TBil、ALP、GLO水平比治疗前低，且观察组上述指标低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2  免疫功能

治疗6个月后，两组患者IgG、IgM、IgA均低于治疗前，且观察组上述指标低于对照组（P<0.05）。见表2。

3  讨论

目前，AIH的一线标准治疗方案为硫唑嘌呤联合泼尼松治疗，但患者在经过一线标准治疗方案治疗后仍存在较高的复发率且有20%及以上的患者对标准治疗无应答，加之该类药品长期服用后存在较多的副作用，患者的耐受性较差，致使患者预后不佳[3]。因此，探寻有效、副作用低的治疗药物具有迫切性。

临床上常将雷帕霉素作为维持移植器官免疫能力的药物，以减缓器官移植后集体免疫排斥反应。近年来，雷帕霉素逐渐应用至AIH的治疗中，其通过阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）参与信号传导，进而阻断T淋巴细胞及B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路[4]。雷帕霉素可与普乐可复（FK506）结合蛋白进行结合，产生FKBP12-RAPA复合物，而该复合物可与mTOR结合导致mTOR活性丧失，从而抑制白细胞介素-2（IL-2）受体信号传导，从而阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效果，改善患者的免疫功能[5]。同时雷帕霉素可抑制上皮细胞上皮间质转化，有效缓解肝组织炎性细胞浸润及坏死程度，对免疫性肝损伤慢性肝纤维化进程具有一定的缓解及预防作用，对肝脏组织具有一定的保护作用，进而可以有效降低肝损伤情况，改善患者的肝功能[6]。本研究中，两组治疗6个月后患者肝功能及免疫功能指标均低于治疗前，且观察组上述指标低于对照组，这表明雷帕霉素治疗可改善AIH患者可有效改善其肝功能及免疫功能。

综上所述，在硫唑嘌呤联合泼尼松治疗的基础上应用雷帕霉素治疗AIH患者可改善肝功能、免疫功能，促进病情转归。

参考文献

[1]李小串.醋酸泼尼松联合熊去氧胆酸对自身免疫性肝炎患者体液免疫及肝功能的影响[J].中国药物与临床，2020，20（9）：1530-1532.

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[3]马春燕，鲁雅妮，杜锋，等.布地奈德与泼尼松分别联合硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎[J].肝脏，2020，25（3）：282-284.

[4]李振飞，聂玲玲，陈丽萍，等.雷帕霉素通过上调TGF-β/smad信号通路减轻小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎[J].南方医科大学学报，2019，39（1）：35-42.

[5]李文文，孙朋，王伟强，等.雷帕霉素减缓刀豆蛋白A诱导的自身免疫性肝炎及其机制[J].中华微生物学和免疫学杂志，2016，36（1）：48-52.

[6]谢阳，黄远帅，杨元，等.腹腔注射雷帕霉素的实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠脊髓神经元病理变化及其机制[J].山东医药，2017，57（11）：26-29.