血清补体C1q和胱抑素C在IgA血管炎的临床意义

张茂霞,马 宏,赵立科

(1山西医科大学第一临床医学院儿科,太原 030001,2山西医科大学第一医院儿科;*通讯作者,E-mail:xiaoyuanma@163.com)

IgAV原名为过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura, HSP),是一种伴有免疫球蛋白、补体沉积的白细胞破裂性血管炎,它通常累及皮肤小血管、胃肠道、关节和肾脏[1]。虽然IgAV的预后一般良好,但可能出现危及生命的情况,包括消化道出血和终末期肾脏疾病。肾脏受累程度决定预后,研究显示20%-80%的患儿会在发病后的4-6周内累及肾脏[2],IgAV肾损害所引发的临床问题相当复杂,且越来越受到人们重视,考虑到其治疗过程中出现严重并发症的可能性,需要进一步研究以早期识别累及肾脏的患儿。由于早期使用激素及免疫抑制剂可能有助于改善临床结果,因此需要一个可靠的指标来尽早诊断,进而预测病情的严重程度,从而减少手术干预的风险,是因为C1q、Cys-C可以预测早期肾损害及相关疾病的严重程度,包括系统性红斑狼疮糖尿病等自身免疫性疾病、高血压等循环系统疾病、代谢综合征[3-6]。国内外对IgAV患者以上指标与肾损害的关系进行的研究较少,本次观察的目的是探究IgAV患儿血清补体C1q、C3、C4及Cys-C水平变化及临床意义;并分析其预测该疾病病情的严重程度,以便早期发现、早期诊断、及时治疗以及密切随访以早期提醒临床医师病情严重程度以改善预后。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2021年1月期间山西省太原市山西医科大学第一医院儿科收治的IgAV患儿180例,其中肾损害型73例,非肾损害型107例。入选标准:IgAV的诊断符合欧洲抗风湿病联盟/欧洲儿科风湿病学会(EULAR/PRINTO/PRES)[7]的诊断标准:①单纯皮肤紫癜;②关节炎/关节痛;③胃肠道受累(黑便、呕血等);④肾脏受累(血尿:红细胞>5个/HP,蛋白尿:蛋白尿浓度≥30 mg/dl)。排除标准:①合并系统性红斑狼疮、糖尿病等其他自身免疫性疾病;②住院过程中刚开始是皮肤、关节、胃肠道受累,之后出现肾脏受累;③合并高血压等循环系统其他疾病;④有长期服用免疫抑制、激素等药物史;⑤其他血管炎性疾病及其他疾病导致的肾脏疾病。依据临床特征是否累及肾脏将IgAV患儿分为两组:肾损害组IgAV患儿73例,男32例,女41例,年龄3-13岁,平均(7.76±3.23)岁,病程6-27 d,平均(13.13±5.00)d;非肾损害组107例,男62例,女45例,年龄2-15岁,平均(8.26±3.22)岁,病程3-18 d,平均(10.68±3.17)d,单纯皮肤型48例,关节炎/关节痛34例,腹型25例。两组性别、年龄、病程等比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合医学伦理相关规定,得到山西医科大学第一医院医学伦理委员会的批准,并取得了所有患者的知情同意。

1.2 标本采集、检测方法及观察指标

抽取IgAV患儿清晨空腹静脉血5 ml,置于促凝管中;于山西医科大学第一医院检验科4 ℃下0.5 h内进行离心处理,收集上清液,放置于-20 ℃的环境下保存待测。取待检样本,监测方法为散射免疫比浊法和比色法,用美国Beckman Coulte全自动生化分析仪AU5800A检测血清补体C1q、C3、C4及Cys-C水平,分析以上指标与IgA血管炎的关系。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 实验室参数的比较

肾损害组补体C1q、C3、C4及Cys-C水平均高于非肾损害组,差异有统计学意义(P<0.05,见表1)。

表1 2组补体C1q、C3、C4及Cys-C水平比较

2.2 血清补体C1q、Cys-C及其联合预测IgAV肾损害的ROC曲线分析

血清补体C1q、Cys-C预测IgAV肾损害的ROC曲线分析,补体C1q、Cys-C为检验变量,肾损害组为状态变量,绘制ROC曲线,当补体C1q、Cys-C及二者联合检测最佳截断值为188.5 mg/L,0.705 mg/L和0.551时,预测IgAV肾损害的AUC分别为0.961,0.630,0.962;95%的可信区间为0.932-0.989,0.546-0.713,0.933-0.991,均有一定的诊断价值,敏感度分别为82.2%,68.5%和87.7%,特异度分别为100%,52.3%和91.0%(见表2及图1)。

图1 血清补体C1q和Cys-C预测IgAV肾损害的ROC曲线图Figure 1 ROC curves of serum complement C1q and Cys-C in predicting renal damage of IgAV

表2 血清补体C1q和Cys-C预测IgAV肾损害的ROC曲线分析

3 讨论

补体是一类具有酶活性、可自我调控的多肽链蛋白质,补体系统是主要参与固有免疫和获得性免疫(T细胞免疫重塑)的早期阶段,可增强对微生物的攻击或清除[8]。补体C1q由巨噬细胞、未成熟树突状细胞和肥大细胞产生,是补体C1的一个亚基,可调控各种免疫细胞,在维持机体免疫耐受有着重要作用。正常生理状态下,补体C1q的激活可以有效清除免疫复合物、凋亡细胞及小体,使得机体免疫应答水平保持平衡,当其出现功能障碍时,机体将无法维持稳态[9]。

虽然IgAV肾损害病理生理学机制至今尚未完全清楚,但大部分学者认为主要是免疫球蛋白抗体及补体等免疫复合物介导的血管炎,以中性粒细胞浸润为主,患者主要通过小血管上皮下免疫复合物替代途径激活补体,而IgAV肾损害患者主要通过凝集素结合途径激活补体,患者体内小血管内皮细胞损伤及周围有C3、C5、C1q、IgG及IgM沉积于皮肤小血管和肾小球系膜的免疫复合物,血清中发现了参与凝集素结合通路的因子。这些成分能够形成膜攻击复合物,从而破坏靶细胞膜,提示C1q水平检测将有助于诊断IgAV肾损害并可以反映疾病严重程度[10,11]。

迄今为止,公认为C1q水平是联合或单独预测肾受累的指标,当单独检查时,这些研究的结果是不一致的,例如张竞文等[12]发现肾损害患者C1q水平明显低于无肾损害患者,另一项研究结果与之相反,累及肾脏的患者补体C1q水平显著高于对照组[13],由于关于C1q水平变化和肾损害的关系目前国内外研究较少,肾脏受累发生率较低,可能是不一致的原因,需要更大样本量及深入探讨其机制来明确其确切关系,研究显示C1q与狼疮性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾损害等病情严重程度高度相关[3-5],我们的研究结果表明,IgAV累及肾脏的患者补体C1q水平显著高于非肾损害组,且差异有统计学意义(P<0.05),肾损害组中IgAV肾损害患儿C1q的ROC曲线下面积高(AUC>0.5),敏感性和特异性高,与黄玉萍等[13]报道一致,C1q与病情严重程度可能有一定的关系,是目前临床一种评价早期肾损伤的标志物。

CysC是一种由氨基酸残基组成的非糖基化碱性蛋白的小分子物质,机体所有的核细胞均可以表达,因此能够自由透过肾小球滤膜,几乎全部在近曲小管能够被重新吸收,故每天的分泌量恒定,故CysC不会受到性别、年龄和细胞内外环境等其他因素的影响,所以其血液含量较稳定,有报道称IgAV肾损害患者CysC进入血液循环可降低血管内皮细胞自由基清除,引起大量的自由基产生致肾脏微血管内皮细胞损伤,使细胞膜的完整性遭到破坏而导致肾小球功能受损,导致肾功能减退[14,15],Cys-C的增加已被证明与各种疾病的不良预后相关,如高血压肾损害、代谢综合征[6]。在我们的研究中,IgAV患儿肾损害组中CysC水平高于非肾损害组(P<0.05),肾损害组中IgAV肾损害患儿CysC的ROC曲线下面积高(AUC>0.5),与袁婷婷等[16]研究结果大致相同,正常人体内,该值水平升高,代表机体肾小球受损。联合C1q检测的AUC值、敏感性均明显高于单项指标检测,差异具有统计学意义(P<0.05),总之我们研究表明此两项参数对于辅助诊断IgAV肾损害具有重要的临床应用价值。

综上所述,这项研究有几个局限性。首先,在我们的研究中缺乏健康对照,需要进一步按照病情严重程度进行多分组、长期随访以及多中心收集更多的数据进一步探究相关参数的临床实用价值。其次我们无法获得累积发病率的统计分析。以帮助确定在不同环境下对IgAV进行最有效的预防和管理。但是我们是横断面研究,通过横断面分组研究也可尽早发现IgAV肾脏损害,通过早期治疗以改善预后。