低钠血症细胞外液治疗量与骨钠分布量的函数关系

苏亚荣,李智超,任晶晶,韩子岩

(山西医科大学第二医院消化科,太原 030000;*通讯作者,E-mail:rweiliaoshi@126.com)

低血钠是严重的内环境紊乱,加重原有疾病,诱发心、肺、肝和肾功能不全;可因脑水肿等造成永久性神经损害或死亡[1-3]。计算血清钠或细胞外液钠需求量已熟知,对低钠治疗中钠在骨新增分布和继续丢失量讨论甚少。近年低血钠治疗进展研究和相应指南[4]主要体现在3%高渗盐水应用、经验性预防脱髓鞘并发症、细胞外液新增钠离子浓度所需量、继续丢失量和抗ADH治疗药物[5-8],对当日补钠总量为细胞外液新增钠离子浓度所需的量、骨盐耗竭后再分布量和继续丢失量缺乏讨论,尤其是对骨盐耗竭后再分布量最为欠缺。钠盐长时间摄入不足时,骨骼中可补偿的钠会被耗竭,在补钠治疗中骨会被再次补充,从而减弱血钠升高,治疗量不足时甚至不升,谓之“骨吃盐”。能否计算低钠治疗中的骨盐的再分布的量,本研究对此进行了函数研究。

1 资料与方法

1.1 资料

收集2005年1月至2019年1月于山西医科大学第二医院住院并诊断为缺钠性低血钠的成年患者，并根据血钠水平及症状分为3组：重度低血钠组，≤115 mmol/L且有嗜睡或昏迷症状；中度低血钠组，115-125 mmol/L且有倦怠、食欲不振和恶心症状；轻度低血钠组，125-135 mmol/L且有乏力和轻度食欲减退症状。

纳入标准：①血清钠离子<135 mmol/L。②疾病种类包括颅颈外伤、普外手术、肿瘤、血肿或脑血管疾病不能进食者。③能够连续2 d监测血清钠离子水平；并第1天留24 h尿液。④24 h尿量范围1 500-3 000 ml，准确记录24 h出入量(不显性失水0.5-0.7 L，本研究均选用0.6 L)，24 h出入量差值<500 ml，连续2 d监测体质量，要求体质量差值不超过500 g。⑤所有入选者24 h尿钠电解质丢失大于220 mmol(正常上限值)者。⑥血流动力学稳定。⑦停止补盐3-5 h后静脉采血者。⑧保证患者基本肠外营养摄入(热量20-25 kcal/kg，蛋白1.0 g/kg，维生素常规格剂量1支/安瓿)。

排除标准：①老年(>75岁)和儿童。②有胸腹水、四肢或全身浮肿、肝硬化、心功能不全、休克、血浆抗利尿激素(ADH)异常分泌综合征、尿崩症、腹泻、呕吐和发热伴出汗过多的患者。③血流动力学不稳定：收缩压<90 mmHg，或心率>120次/min，或多巴胺用量>20 μg/(kg·min)或需要升压药维持血压，或需要大量补液维持血压。④血肌酐值>132.5 μmol/L或补钠开始前6 h平均尿量<1 ml/(kg·h)。⑤糖尿病或血糖>11.1 mmol/L。⑥中重度低血钾者。⑦pH值超出7.30-7.50范围，或剩余碱超出±6 mmol/L。⑧正在使用或观察期之前的6 d内使用过以下药物：胰岛素、皮质激素、支气管扩张剂、利尿剂、脱水剂和碳酸氢钠。⑨重度低体质量或BMI小于18.5 kg/m2或大于28.0 kg/m2。

1.2 方法

设次日新增(Δ)细胞外液钠离子量(mmol)为自变量X,次日新增骨钠离子实际值(mmol)为因变量Y。低血钠治疗量(mmol)是指新增细胞外液钠浓度的量。继续丢失量是指每日经尿液、汗液、粪便和呼吸的钠量。据正常细胞内外钠离子浓度比例可以算出细胞内液转移量为细胞外液新增钠量/5,汗液和粪便排泄量约10 mmol/d[7],呼吸丢失的钠量忽略不计,并设血钠的最大新增浓度不超过每天10 mmol/L(小于12 mmol/L),且上限治疗目标值不超过135 mmol/L。日总补钠量(mmol)=新增细胞外液量+预估尿液丢失的量+细胞内液转移量+汗液和粪便丢失量。3%或10%NaCl注射液中心静脉缓慢20 h泵完。检测24 h尿量、24 h尿钠量(mmol)、连续2 d的补钠结束后血清钠浓度(mmol/L)以及2 d的体质量(kg)。次日新增细胞外液钠离子量X(mmol)=(第2天钠离子浓度×第2天体质量-第1天钠离子浓度×第1天体质量)×20%。次日新增骨钠离子实际值因变量Y(mmol)=总补钠-24 h尿钠-Δ细胞外液钠离子-细胞内液转移钠离子-10;细胞内液转移钠离子(mmol)=细胞外液新增钠离子/5。汗液和粪便排泄量约等于10 mmol/d。症状和血清钠水平改善为有效。记录任何不良反应。

1.3 统计分析

使用SPSS25.0软件进行样本正态分布检验并绘制直方图和P-P图,数据描述采用均数±标准差或中位数,配对t检验、单因素方差分析、散点图和标准化残差和拟合比较回归系数F检验,α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 正态性分析

最终入组病例62例,绘制X、Y的直方图及P-P图,以及Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验,检验水准α=0.05,结果显示X、Y样本服从正态分布(见图1,2,表1)。

表1 细胞外液新增钠(X)与新增骨钠(Y)正态分布检验

图1 细胞外液新增钠离子(X)的正态直方图和P-P图Figure 1 Histogram and P-P diagram of increment of extracellular sodium

2.2 统计量描述及配对t检验

62例治疗前的血清钠离子浓度范围在102.17-127.53 mmol/L之间,治疗后的钠离子浓度范围在107.47-135.61 mmol/L。运算X、Y的均数描述以及X-Y的配对t检验,结果见表2。

表2 细胞外液新增钠(X)与新增骨钠(Y)均数描述及配对t检验 (mmol)

图2 骨新增钠离子(Y)的正态直方图和P-P图Figure 2 Histogram and P-P diagram of increment of bone sodium

2.3 拟合分析及方程

X与Y的散点图和标准化残差散点图均显示较好的集中同向趋势(见图3)。X与Y的回归系数F检验显示三次曲线、二次曲线、直线、对数和Y=f(X)的反函数的P值均为0.000,拟合比较显示三次函数曲线拟合程度最好(见图3)。三次函数方程曲线见图3。三次曲线函数方程:Y=121.133+0.472X-0.024X2+0.000 104X3。

图3 新增细胞外液钠离子量(X)与新增骨钠离子(Y)函数曲线拟合步骤Figure 3 Fitting procedure of multivariate function between independent variable X and dependent variable Y

表3 细胞外液新增钠(X,mmol)与新增骨钠(Y,mmol)最佳拟合分析

2.4 轻、中和重度低钠血症骨钠分布的均数比较

轻、中和重度低血钠Δ骨盐分布各组数据呈正态分布,各样本所在总体的方差齐(见表4);三组间均数方差分析不全相同,三组间差异有显著性(见表5);轻、中和重度低钠血症的骨钠分布依次增加,各组间两两比较具有显著差异(见表6)。轻、中、重度低血钠对应的X变量均数95%可信区间分别为68.69-125.36 mmol,90.62-111.86 mmol,59.53-92.92 mmol;75%可信区间分别为81.79-112.27 mmol,95.14-107.34 mmol,66.73-85.72 mmol。

表4 轻、中和重度低钠血症骨盐分布量组间方差齐性检验

表5 轻、中和重度低钠血症骨盐分布量的组间方差分析

表6 轻、中和重度低钠血症骨盐分布量最小显著差法组间多重比较

2.5 疗效与不良反应

患者血钠水平均上升(新增血清钠1.63-11.36 mmol/L),所有低血钠患者症状改善,均未发生不良神经系统症状。

3 讨论

电解质的研究是一个古老的议题,基础医学早已完善,但临床上,重度低钠血症治疗时,我们发现按照传统的细胞外液补钠公式进行补钠,常常无法达到预期的目标,就这一问题,查阅近几年文献资料,未能获解。通过对相关基础医学知识学习,获知骨盐耗竭及其“骨吃盐”参与这一阶段补钠治疗的“掠夺”[9]。新近一篇[10]文献阐述了Na+由骨基质中释放,是通过破骨细胞促进骨重吸收作用实现的,从而实现血浆Na+平衡状态,其作用机制与低钙血症时Ca2+由骨骼中释放极其相似。我们的研究,用统计科学的函数式,论证和解析了这一现象,并能指导临床治疗,填补临床这方面研究的空白。

人体钠主要分布在细胞内液、细胞外液和骨骼,按比例地移动和分布。低钠血症时骨骼中的钠和细胞内液钠会向细胞外液中释放补偿,维持细胞外液的钠离子浓度,而首当其冲是骨骼中的钠,所占比例最高,直至耗竭。低钠血症治疗中,对兼顾骨钠的联合补充认知甚少,如何具体计算骨盐补充也无文献报道[5-7]。本研究对细胞外液容量的波动性做了严格规定,推算钠离子浓度波动在小数点后1-2位,最大程度地减轻系统误差。考虑到了细胞内外钠的转移、分布和平衡所需的时间,采取了缓慢恒定泵注,并于停止泵注后3-5 h采血的原则,保证了对细胞内外液钠离子转移量(mmol)能够达到或近似正常。研究得出细胞外液和Δ骨钠的数据为正态分布,符合生理指标变量常态均为正态分布的特点,研究同时给出同一个体的细胞外液与Δ骨钠的均数有显著差异,两种统计分析结果为本研究的继续进行呈现了可行性。细胞外液和Δ骨钠(mmol)的散点图和标准化残差散点图显示细胞外液与Δ骨钠有极高的同向趋势,拟合比较显示三次函数曲线拟合程度最好,三次函数方程为Y=121.133+0.472X-0.024X2+0.000 104X3。

单因素方差分析显示轻、中和重度低钠血症组间均数差异显著,表明了轻、中和重度组有着各自的独立性。不同分度低血钠均数可信区间,可以看出,重度低血钠均数75%可信区间与中度和轻度低血钠均数75%可信区间几乎无交集,所以重度低血钠的X自变量是函数曲线横轴起始段唯一贡献者;进而看出,重度低血钠时,新增骨钠显著,新增细胞外液钠轻微。

从函数曲线呈S形上看,曲线起始部表示低钠严重时骨“吃盐”(Δ骨钠)也严重,呈平台缓慢下滑,中等程度近似负相关直线,而轻症低钠和接近正常时曲线渐渐进入平滑。这一曲线特点与人体血氧饱和度与氧分压的曲线相似。轻、中、重低钠血症也可以得出各自函数曲线,但本文三合一,给出全部散点图拟合成一个函数曲线,它包含了轻、中、重各自曲线函数,展现了治疗过程生理效应的完整性和连续性,揭示了不同低血钠水平纠正时的侧重,提出了治疗的轻重缓急,即,重度及时加大治疗量,轻度及时减缓补给剂量,临床治疗指导意义极大。

轻、中度低血钠均数可信区间有较大交集,可能与样本例数不足有关,加大样本例数有望看到交集显著减少。今后临床实践中,尤其是严重的低钠血症,应用本公式作为指导思想,在计算细胞外液钠需要量的同时,兼顾骨盐的补充,能较好地服务于治疗,尤其是重症低钠早期治疗。