基于CT影像组学诺模图预测头颈部恶性肿瘤淋巴结转移

李羚 胡大涛 夏春华 李红霞

安徽医科大学第三附属医院合肥市第一人民医院1耳鼻咽喉科，2放射科，3肿瘤科（合肥230061）

头颈部恶性肿瘤为全球七大常见恶性肿瘤之一［1］，占全球每年新发恶性肿瘤的5.245%［2］，治疗多采用手术、放疗等手段，淋巴结转移与否决定着淋巴结清扫和放疗的范围。由于CT 及MRI 对淋巴结性质预判的准确率有限，尤其在短径＜1.0 cm时有较高的漏诊率和错判率，而颈部淋巴结穿刺活检为有创操作且因取材小，取材位置偏差可能影响淋巴结性质判断。寻找一种非侵入、准确且安全的诊断方法对头颈部恶性肿瘤患者极为重要。

影像组学（radiomics）是大数据技术与影像诊断的结合，影像不再只是图片，更是数据，从影像的感兴趣区（region of Interest，ROI）提取巨量特征信息，筛选出具有特征性的数字化信息建立相关的预测模型来定量描述病变的表型，是影像诊断史上的革命，已成为肿瘤诊断的新热点［3⁃6］。CT 影像组学特征可用于淋巴结转移的定量无创预测［7⁃8］，我科与放射科合作，将这一客观、非侵入、可挖掘、可重现的新兴技术与平扫及增强CT 值联合制作的预测模型应用于头颈部恶性肿瘤淋巴结转移的诊断中，取得较常规CT 更好的诊断效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究通过了合肥市第一人民医院医学伦理委员会批准。资料来源于2017年1月至2020年10月就诊于合肥市第一人民医院，确诊头颈部恶性肿瘤且有明确淋巴结部位、大小、病理描述及治疗前2 周内有质量较好的头颈部CT 影像资料（包括平扫和增强动脉期）的75 例患者的颈部淋巴结201 枚，其中恶性106 枚，良性95 枚，分为两组：（1）训练组：将2017年1月至2019年11月获取的淋巴结113 枚归为训练组，其中恶性淋巴结58 枚，良性淋巴结55 枚。（2）测试组：2019年12月至2020年10月的淋巴结88 枚归为测试组，其中恶性淋巴结48 枚，良性淋巴结40 枚。

纳入标准：（1）我院确诊的头颈部恶性肿瘤患者中有明确淋巴结病理及治疗前2 周内质量较好的头颈部CT 平扫及增强影像资料者；（2）淋巴结短径≥5 mm；（3）在我院CT 检查前未进行放、化疗等治疗。

排除标准：（1）在我院行CT 检查前已进行放、化疗等治疗；（2）淋巴结短径＜5 mm。

1.2 检查方法和图像选择采用Siemens 双源CT机，扫描范围从眉弓上缘至颈根部水平。扫描相关参数：管电流300 mA，管电压120 kV，扫描层厚为3 ～ 5 mm，矩阵512 × 512。增强扫描常规使用高压注射器经肘正中静脉注80 ～ 100 mL 碘海醇（350 mg/mL），以流速2.5～3 mL/s 注入对比剂后采集各期图像；平扫及增强扫描患者图像层面必须一致。临床医生采集颈部淋巴结病理中有详细部位、大小及性质的淋巴结，再由2 名临床诊断经验丰富的影像医师在CT 影像上选取可以明确标记的淋巴结，进行数据提取及记录。

1.3 CT影像感兴趣区（ROI）的勾画及影像特征的提取由一名具有多年临床诊断工作经验的影像医师把每位患者CT 轴位平扫及增强图像中病灶最大层面（一定是同一层面）从影像PACS 系统中以DIOOM 格式导入开源Mazda 软件（www.eletel.p.lodz.pl/programy/mazda/，version 4.6），之后采用手动分割方法勾画ROI，再利用软件自动提取包括游程矩阵、灰度直方图、灰度共生矩阵、绝对梯度、小波变换和自回归模型在内的共计298种影像特征参数。

1.4 影像组学特征的筛选在训练组中用套索算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO），通过10 折交叉验证后选择AUC 值最大处的λ用作筛选特征，使用R 软件最小冗余最大相关性算法，进一步去除冗余特征，再对所提取特征作线性归一处理，最终从298 个特征中共筛选出6 ～ 7 个与头颈部淋巴结良恶性预测最具相关性的影像组学特征。

1.5 预测模型的建立、验证和评估在训练组中运用多因素逻辑回归分析各诊断因子（性别、年龄、淋巴结短径、平扫CT 值、动脉期CT 值、影像组学标签），筛选出具有诊断价值的因子，建立诊断模型并以临床诊断诺模图呈现。用此诺模图预测2019年12月至2020年10月就诊于本院的头颈部恶性肿瘤患者的88 枚淋巴结转移情况，与术后病理对照。ROC 曲线、AUC 和校准曲线用于评价模型在训练组和测试组中的诊断效能、校准度。

1.6 统计学方法运用SPSS 24.0和R软件（https：//www.r⁃project.org/，version 3.4.4）对所有数据进行统计学分析；对符合正态分布和方差齐性假设数据使用独立样本t检验；不符合者，则使用Mann⁃WhitneyU检验；分类变量采用Fisher 检验或χ2检验。AUC 为0.5 ～ 0.7 时其诊断价值较低，0.7 ～ 0.9时诊断价值中等，＞0.9 时诊断价值较高。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较训练组和测试组年龄、性别差异均无统计学意义；良、恶性组患者在训练组和测试组中所占比例差异无统计学意义（P＞0.05）；平扫CT 值、动脉期CT 值、影像组学标签在训练组和测试组中表现出色，差异具有统计学意义（P＜0.05），但淋巴短径优势不明显（P＞0.05）。见表1。

表1 训练组与测试组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between training group and test group ±s

表1 训练组与测试组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between training group and test group ±s

变量年龄（岁）性别［例（%）］男 女淋巴结短径（mm）平扫CT 值动脉期CT 值影像组学标签（平扫score）影像组学标签（增强score）训练组良性组50.51±15.33 21（38.2）34（61.2）6.24±1.97 26.76±10.02 42.95±13.50-0.786±1.136 0.056±0.852恶性组52.81±14.78 23（39.7）35（60.3）11.17±4.55 47.55±110.18 68.79±13.86 0.806±0.854 1.103±0.824 P 值0.619 0.436 0.060 0.004＜0.001＜0.001＜0.001测试组良性组47.08±14.71 17（42.5）23（57.5）6.23±2.21 27.38±10.85 42.98±12.21-0.890±1.271-0.149±0.862恶性组48.29±16.22 28（58.3）20（41.7）11.10±3.60 39.58±9.06 78.02±12.50 0.582±0.807 0.939±0.786 P 值0.712 0.782 0.068 0.028 0.002＜0.001＜0.001

2.2 建立影像组学标签及计算影像组学标签值从298 个特征中共筛选出6 ～ 7 种特征（图1）分别为 平 扫“S.2.0.Correlat、S.2.2.DifVarnc、S.3.3.Cor⁃relat、S.5.5.InvDfMom、Vertl_ShrtREmp、WavEnLL_s.1、WavEnHH_s.3”及增强“X_Area_S.1.1.、S.2.⁃2.Correlat、S.2.⁃2.DifVarnc、S.4.0.InvDfMom、X_Area_S.5.⁃5.、Horzl_ShrtREmp”用于建立影像组学标签。

计算每个淋巴结影像组学标签值，公式如下。

公式中featurei代表选择出的影像组学特征值，coefficienti代表每个影像组学特征在glmnet 包选择特征时所对应的系数值，它表示对应的影像组学特征与颈部淋巴结转移的相关性权重值，Compensation coefficient 代表Lasso 选择特征时留下的补偿系数。

2.3 预测模型建立分别对5 个有显著临床意义的诊断因子与影像组学标签经过多因素逻辑回归模型分析，其中，影像组学标签、平扫CT 值（P）、动脉期强化CT 值（Z）差异有统计学意义，可作为诊断因子（表2）。P 与Z 分别与影像组学标签联合制成临床诊断的诺模图（图2，score 表示影像组学标签值），根据患者相应变量值在Points 线段上赋分后相加，在Total Points 线段上得出总分，输出相应的预测概率，≥50 为阳性。

表2 多因素逻辑回归分界结果Tab.2 Results of multiple logistic regression

2.4 诊断效能评价对比各模型在训练组和测试组中的诊断效能，平扫CT 值+平扫影像组学标签在训练组和测试组中AUC 值分别为0.955、0.885（图3A、B），增强CT 值+增强影像组学标签在训练组和测试组中AUC值分别为0.982、0.920，表现出良好的诊断效能（图3C、D）。影像组学标签在训练组和测试组中AUC 值分别为0.940、0.905（图3E、F），诊断价值较高。平扫CT值+平扫影像组学标签、增强CT值+影像组学标签、影像组学标签和CT征象诊断模型的准确率分别是0.920、0.930、0.801和0.716；敏感性分别是0.925、0.925、0.877和0.792；特异性分别为0.916、0.926、0.716和0.632；且同时具有满意的校准度（图3G、H、I、J）。经过检验，平扫影像组学+平扫CT值与增强影像组学+增强CT值一致性良好，影像组学联合预测模型的诊断效能高于影像组学标签和CT征象诊断模型，差异有统计学意义（P＜0.05）。各模型诊断效能见表3。

图1 影像组学特征筛选和影像组学标签的建立Fig.1 Screening of radiomics features and establishment of radiomics tags

图2 临床诊断的诺模图Fig.2 nomograms for clinical diagnosis

表3 CT 征象、影像组学标签及影像组学联合诊断模型的诊断效能Tab.3 Diagnostic efficacy of CT signs，icomics label and icomics combined diagnostic model

3 讨论

淋巴结的短径增大、中心坏死是目前CT 判断淋巴结良恶性的主要依据，一般认为淋巴结越大，转移率越高，但徐文等［9］报道的病理证实的转移淋巴结最小为2 mm，本院病理也显示转移淋巴结最小为2 mm，而反应性淋巴结亦可明显增大，本研究显示淋巴结阳性与淋巴结短径无相关性，可能因为病例数较少，也可能因为本组不是以患者为研究对象，而是以单个淋巴结为研究对象，旨在发现转移淋巴结的影像规律，淋巴结发生转移时淋巴结大小可能还没发生变化。

淋巴结中央坏死亦可出现在淋巴结炎时，而且形态特征的判断很难在观察者间达成高水平一致，故CT 的临床准确率并不高。本研究显示CT 诊断的敏感性、特异性、准确率分别是0.792、0.632 和0.716。与陈功研究相似［10］，提高淋巴结转移诊断准确率的技术成为需要。

影像组学是2012年由荷兰学者提出，将视觉影像信息转化为定量的影像组学特征研究［11］。在CT/MR/PET⁃CT/BUS 等扫描之后，医师对病灶的特征只能进行大小、密度、分叶、边界、毛刺等肉眼能识别的定性描述，但应用影像组学后可根据图像数据信息，对疾病做出更详尽的描述与诊断。

图3 诊断效能评价Fig.3 diagnosis efficiency evaluation

从影像数据中提取的全部特征就是“影像组学”，挑选出的有预测价值的特征集合就是“影像组学标签”。从298 个影像特征中筛选出6 ～ 7 种最具有鉴别意义的特征，建立影像组学标签，根据LASSO 系数大小，其中InvDfmom（逆差距）的贡献最大，该特征参数反映图像局部灰度的均匀性，其值越高越说明该区域灰度值缺乏变化，这一结果可能提示肿瘤的异质性跟图像灰度的均匀性有关联。在此基础上，进一步将影像组学标签的诊断效能单独进行了分析，在训练组和测试组中AUC均大于0.905，随后分别与平扫CT 值、动脉期强化CT 值共同组建影像组学联合预测模型，两模型的诊断效能同样优秀，且两者一致性良好。因为病例数较少，能否得出可用平扫影像组学+平扫CT值替代增强影像组学+增强CT 值为时尚早。

本研究以有明确部位、大小和诊断的淋巴结作为研究对象，避免了从常规CT 中寻找淋巴结时将直径小于1 cm 的淋巴结漏掉的情况。但对于较小淋巴结，应用本法还是有困难的。首先，在CT 上很难辨认较小淋巴结，本院具有明确病理的2 mm的最小淋巴结，在CT 影像上与周围组织很难区分。其次，在影像平面手动勾画取材时考虑类球形淋巴结的CT 层厚，沿淋巴结边缘内侧1 mm勾画，又考虑到勾画范围内数据足够，仅做了直径≥5 mm淋巴结，没有做到淋巴结大小的全程诊断。

转移淋巴结可能有被膜外侵及周围环形增强等特征，在图像内1～2 mm 取材，可能使这些特征检测流失。是否可通过立体取材并放大取材范围或加入新的影像组学特征参数而改善小淋巴结诊断效能有待进一步证实。一个疾病的预测模型，不是简单的数学关系，它的病理意义是笔者关注的。本研究没有将头颈部肿瘤的病理分类，没有挖掘出不同病理类型淋巴结转移的影像学特征。另外，因回顾性研究，单个淋巴结病理镜下特征没有记录，不能很好解释变量变化与病理的关系。

本研究也发现，有些患者影像组学上有可疑淋巴结，但没有行清扫或没有扫到的记录，尤其对咽后壁、纵隔可疑淋巴结，现已不能通过活检证实，但利用影像组学，有理由考虑存在淋巴转移。对于这部分淋巴结，应该重点圈出，才能在术后做根治性放疗时更准确地确定靶区范围。

基于CT 影像组学对淋巴结转移的诊断比传统评估方法具有更高的灵敏度和特异性［12-14］，对头颈部恶性肿瘤的淋巴结诊断效能亦良好，与活检相比更具有无创性，可重复性，并可对病灶整体进行分析，有效避免了穿刺活检及病理取样的风险和取材误差。具有简便、安全、可靠的临床应用价值。