右美托咪定与丙泊酚对机械通气患者膈肌功能及撤机的影响

伍松柏 戴瑶 何峻 吕爱莲 黄康 方向 吕建磊

长沙市第一医院重症医学科（长沙410005）

机械通气是重症监护室重要的生命支持手段之一，撤机是机械通气治疗中的关键步骤，超过25%的机械通气患者面临撤机困难，延迟撤机拔管与患者不良预后直接相关［1］。影响机械通气撤机原因复杂，其中膈肌功能障碍是导致撤机困难的重要因素，有研究显示约60%的机械通气患者出现膈肌功能障碍，而存在撤机困难的患者膈肌障碍发生率高达80%，膈肌功能障碍与机械通气时间延长、撤机失败密切相关［2-3］。机械通气过程中膈肌功能障碍的机制尚未明确，已有的研究显示与废用性膈肌萎缩、膈肌氧化应激、蛋白水解蛋白合成等相关［4-5］。镇静是机械通气患者的基础治疗措施，右美托咪定及丙泊酚是目前指南推荐的主要镇静药物，基础研究发现右美托咪定及丙泊酚均具有抗炎症因子及氧化应激作用，对膈肌功能可能具有保护作用，两者对机械通气患者膈肌功能的影响及差异目前国内外鲜有临床研究报道［6-7］。本文主要研究右美托咪定及丙泊酚对机械通气患者膈肌功能及撤机影响并比较两者之间的差异，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年1月至2020年10月我院重症医学科使用有创机械通气的成人患者，根据入选标准及排除标准共入选150 例，将上述患者采用简单随机分组，分为盐酸右美托咪定联合布托菲诺组（右美托咪定组）和丙泊酚联合布托菲诺组（丙泊酚组）。在机械通气期间右美托咪定组死亡3 例，丙泊酚组死亡7 例，排除死亡病例，最后共入组140 例。

入选标准：年龄≥18 岁，经鼻或经口气管插管机械辅助通气且机械通气＞48 h。

排除标准：年龄＜18 岁，孕妇，昏迷患者，神经肌肉疾病、高位截瘫、多发肋骨骨折、连枷胸、气道梗阻、需长期无创呼吸机支持者，存在盐酸右美托米定、丙泊酚及布托菲诺使用禁忌等。

本研究按照医学伦理学要求设计，通过该院伦理委员会讨论并批准，所有诊疗措施均取得患者及授权家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料两组中导致机械通气的疾病类型主要为呼吸系统疾病及心血管疾病，右美托咪定组中呼吸系统疾病45 例，心血管疾病18 例，其他类型9 例，丙泊酚组中呼吸系统疾病43 例，心血管疾病15 例，其他类型10 例，在主要疾病类型上差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间性别、年龄、达到目标二氧化碳分压及氧饱和度时潮气量（Tidal volume，VT）及呼吸末正压（Positive end expi⁃ratory pressure，PEEP）、氧合指数（PaO2/FiO2）、N 末端前体脑钠肽（NT⁃ProBNP）、降钙素原（PCT）、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ评分）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组间一般临床资料比较Tab.1 Comparison of general clinical data among the two groups ±s

表1 两组间一般临床资料比较Tab.1 Comparison of general clinical data among the two groups ±s

观察指标男/女（例数）年龄/（岁）VT/（mL/Kg）PEEP/（cmH2O）PaO2/FiO2 PCT/（ng/mL）NT⁃ProBNP/（ng/L）APACHEⅡ评分右美托咪定组（n=72）44/28 75.22±8.24 7.92±1.35 6.82±1.75 200.00±32.02 18.72±10.12 5 409.36±2 077.44 24.43±2.78丙泊酚组（n=68）36/32 76.49±7.86 8.01±1.45 6.52±1.68 201.03±21.59 19.46±9.92 4 949.74±1 945.89 25.26±3.18 t/χ2值2.783 0.927 0.414-0.849 0.224 0.433-1.349 1.654 P 值0.095 0.355 0.679 0.398 0.823 0.665 0.180 0.100

1.2.2 机械通气模式及参数的设定初始24 h 内采取辅助/控制通气模式，VT 为6～8 mL/Kg，PEEP为5～8 cmH2O，机械通气2 h 内通过动脉血气分析滴定目标潮气量（非高碳酸血症基础的患者调定目标二氧化碳分压为35～40 mmHg，有高碳酸血症基础的患者调定目标二氧化碳分压为稳定期的基础水平），维持动脉血氧饱和度90%以上，24 h 后优先选择压力支持模式进行机械通气，如果存在呼吸抑制导致频繁窒息报警，则改用同步间歇指令通气模式并设定呼吸机呼吸频率为10 次/min。

1.2.3 镇痛、镇静方法与评估、谵妄的评估右美托咪定组使用微量泵持续静脉泵入“盐酸右美托咪定”镇静，丙泊酚组使用微量泵持续静脉泵入“丙泊酚”镇静，使用Richmond 躁动镇静评分（Richmond agitation⁃sedation scale，RASS）进行镇静评估并每小时评估1 次，镇静深度目标设定为RASS 评分-2～-1 分，在自主呼吸试验（spontane⁃ous breathing trial，SBT）开始前停用镇静药物。实验过程中出现镇静药物严重不良反应即退出实验（如右美托咪定相关心动过缓且心率＜50 次/min，丙泊酚输注综合征等）。所有入选患者均使用“布托啡诺”镇痛，使用重症监护室疼痛观察工具法（CPOT）进行疼痛评估，目标评分0～2 分，在拔出气管插管时停用镇痛药物。通过谵妄评估量表（CAM⁃ICU）判断谵妄。

1.2.4 呼吸抑制的定义所有受试患者计划行SBT 前24 h 将呼吸机设定为压力支持模式，如出现频繁的窒息报警、自主呼吸频率少于总呼吸频率50%定义为存在呼吸抑制。

1.2.5 呼气末膈肌厚度、计算膈肌增厚分数及膈肌位移数据的测定方法所有入选患者分别于机械通气开始2 h 内、首次SBT 开始5 min 后开始测量右侧膈肌位移（diaphragmatic displacement）及呼气末膈肌厚度（diaphragmatic thickness at the end of expiration，DTee）并计算膈肌增厚分数（diaphragm thickening fraction and，DTF）。患者取平卧位，将超声腹部探头分别放在右腋中线测量膈肌厚度及膈肌移动度。膈肌厚度测量及膈肌增厚分数的计算：用B 型超声测量呼气末膈肌厚度，吸气时膈肌收缩、变短、增厚，通过呼吸时的膈肌厚度计算DTF。DTF＝〔吸气末膈肌厚度（DTei）⁃呼气末膈肌厚度（DTee）〕/DTee × 100%。膈肌位移测量：采用二维超声观察两侧膈肌位置及运动，选取最佳膈肌显影切面，待膈肌运动平稳，图像清晰后，切换至M 超模式，使取样线尽量与膈肌垂直，进行数据测量，第一次取数据后再皮肤表面做定位标记，取3 次测定的平均值［8］。

1.2.6 撤机方法呼吸机的撤离参照《机械通气临床应用指南（2006）》进行。呼吸机撤机步骤：去除机械通气的原因后进行撤机筛查试验，通过筛查试验后应用T 管进行3 min SBT，通过后继续进行30 min SBT，如患者能耐受，可以确定撤机成功，拔除气管插管；未通过SBT 者应采用不导致呼吸肌疲劳的机械通气方式，并查找SBT 失败的原因，原因纠正后每24 h 进行1 次SBT，直至成功。

1.2.7 撤机成功/失败的标准（1）撤机成功的标准：撤机拔管，并且48 h 内不需要机械通气支持。（2）撤机失败的标准：SBT 失败，48 h 内再插管和（或）需要恢复通气支持，或者拔管48 h 内死亡。

1.3 观察指标观察两组患者首次SBT 时呼气末膈肌厚度、膈肌位移、膈肌增厚分数、呼吸抑制发生率、首次撤机成功率、机械通气时间等。

1.4 统计学方法数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，服从或近似正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较采用成组t检验，计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组内初始及首次SBT时膈肌功能的比较两组内初始及首次SBT 时膈肌功能比较，SBT 时DTee 及DTF 均显著下降（P＜0.05）。见表2。

表2 组内初始及首次SBT 时膈肌功能的比较Tab.2 Comparison of diaphragmatic function at initial and first SBT in group ±s

表2 组内初始及首次SBT 时膈肌功能的比较Tab.2 Comparison of diaphragmatic function at initial and first SBT in group ±s

组别右美托咪定组丙泊酚组例数72 68 DTee（mm）入科时19.86±2.95 20.00±3.15 SBT 时17.76±2.77 16.75±2.71 t 值17.164 24.720 P 值0.000 0.000组别右美托咪定组丙泊酚组例数72 68 DTF（%）入科时36.15±2.93 35.41±3.47 SBT 时32.90±3.18 31.12±3.29 t 值11.372 19.901 P 值0.000 0.000

2.2 右美托咪定组与丙泊酚组组间膈肌功能比较右美托咪定组与丙泊酚组比较，机械通气初始DTee 及DTF 差异无统计学意义（P＞0.05），但右美托咪定组在首次SBT 时膈肌位移、DTee 及DTF比丙泊酚组高（P＜0.05）。

2.3 两组间布托啡诺用量、呼吸抑制发生率、机械通气时间、谵妄发生率、首次撤机成功率比较与丙泊酚组比较，右美托咪定组在布托啡诺用量、谵妄发生率上差异无统计学意义（P＞0.05），但右美托咪定组呼吸抑制发生率低、机械通气时间短、首次撤机成功率高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组间膈肌功能的比较Tab.3 Comparison of diaphragm function among the two groups ±s

表3 两组间膈肌功能的比较Tab.3 Comparison of diaphragm function among the two groups ±s

观察指标入科时DTee（mm）入科时DTF（%）SBT 时膈肌位移（mm）SBT 时DTee（mm）SBT 时DTF（%）右美托咪定组（n=72）19.86±2.95 36.15±2.93 19.14±3.31 17.76±2.77 32.90±3.18丙泊酚组（n=68）20.00±3.15 35.41±3.47 17.90±3.91 16.75±2.71 31.12±3.29 t 值0.269-1.368-2.032-2.189-3.262 P 值0.788 0.173 0.044 0.030 0.001

表4 两组间布托啡诺用量、呼吸抑制发生率、机械通气时间、谵妄发生率、首次撤机成功率比较Tab.4 Comparison of the dosage of butorphanol，respiratory depression，mechanical ventilation time and the success rate of first weaning among the two groups ±s

表4 两组间布托啡诺用量、呼吸抑制发生率、机械通气时间、谵妄发生率、首次撤机成功率比较Tab.4 Comparison of the dosage of butorphanol，respiratory depression，mechanical ventilation time and the success rate of first weaning among the two groups ±s

观察指标布托啡诺用量（μg/kg·min）呼吸抑制［例（%）］机械通气时间（d）谵妄［例（%）］撤机成功率［例（%）］右美托咪定组（n=72）0.279±0.027 10（13.9）5.42±0.71 8（11.1）66（91.7）丙泊酚组（n=68）0.284±0.020 21（30.9）5.70±0.74 11（16.2）54（79.4）t/χ2值1.355 5.858 2.225 0.765 4.289 P值0.178 0.016 0.028 0.382 0.038

2.4 首次SBT 时膈肌功能指标与呼吸抑制发生率及首次撤机成功率的Spearman 相关分析由表5 所见，呼吸抑制发生率与首次SBT 时右侧膈肌位移、DTee 及DTF 呈负相关（P＜0.05），首次撤机成功率与首次SBT 时膈肌位移、DTee 及DTF 呈正相关（P＜0.05）。

表5 首次SBT 时的膈肌功能指标与呼吸抑制发生率及首次撤机成功率的spearman 相关分析Tab.5 Spearman correlation analysis of the diaphragm function during first SBT，rate of respiratory depression and the success rate of first weaning from mechanical ventilation

3 讨论

超声测量膈肌厚度、膈肌活动度及膈肌增厚分数作为膈肌功能的有效评价指标已被国内外多数临床实验验证［9-10］。本研究发现机械通气超过48 h，使用“右美托咪定”及“丙泊酚”镇静的两组患者均出现呼气末膈肌厚度及膈肌增厚分数降低，但丙泊酚组首次SBT 时呼吸末膈肌厚度、膈肌增厚分数、膈肌位移比右美托咪定组更低，提示机械通气超过48 h 两组患者均存在不同程度的膈肌功能损伤，丙泊酚组膈肌功能损伤更为严重。既往研究显示丙泊酚具有抗氧化作用，丙泊酚可通过调节p38 促分裂原活化蛋白激酶/NF⁃κB 信号通路的活性和NLRP3 炎性小体的表达水平来减轻内毒素诱导的炎症和氧化应激［11］。因此，有学者认为丙泊酚可以通过预防氧化应激降低机械通气诱导的膈肌功能障碍，但动物实验研究发现，丙泊酚并不能降低机械通气大鼠膈肌萎缩及氧化应激［12］。右美托咪定同样具有抑制炎症因子及氧化应激的作用，动物实验研究显示右美托咪定虽然可以阻止机械通气大鼠膈肌萎缩，但并不能抑制氧化应激及蛋白水解途径的激活［13-14］。有研究发现机械通气患者持续输注镇静药物是导致膈肌电活动延迟恢复的主要危险因素，膈肌电活动过低是呼吸抑制的主要原因［15］。另一项研究显示膈肌萎缩与自主呼吸减少密切相关，呼吸抑制是导致膈肌废用性萎缩的重要原因之一［16］。本研究探讨了镇静药物对呼吸抑制的影响，研究中为避免镇痛药物呼吸抑制效应对研究结果干扰，选择了布托啡诺作为镇痛药物。布托啡诺是混合型阿片受体激动⁃拮抗剂，镇痛效价是吗啡的5 ～ 8 倍，主要通过激动κ受体产生镇痛作用，对μ受体激动和拮抗双重作用，对δ受体几乎无活性，不产生烦躁焦虑感，依赖性低，呼吸抑制发生率低且有封顶效应［17］。本研究发现，在相同的镇痛药物种类、剂量以及相同的镇静深度下，丙泊酚组存在更高呼吸抑制发生率，而呼吸抑制发生率与膈肌功能障碍存在显著的正相关，提示对比丙泊酚，右美托咪定可能通过减少呼吸抑制减轻机械通气诱导的膈肌功能障碍。

本研究发现，对比丙泊酚组，右美托咪定组机械通气时间显著缩短，首次撤机成功率显著提高，此与既往的研究结果一致。在一项真实世界研究中，对比苯二氮卓类药物及丙泊酚，右美托咪定的机械通气时间更短［18］。另一项关于成人心脏手术镇静的荟萃分析研究发现，对比丙泊酚，右美托咪定可以显著缩短机械通气撤机拔管时间及ICU住院时间［19］。既往的研究认为右美托咪定缩短机械通气撤机时间的优势可能与较少的呼吸抑制、较低的谵妄发生率以及改善唤醒及沟通能力相关［20-21］。本研究发现右美托咪定组存在较低的呼吸抑制发生率及较轻的膈肌功能障碍，但与丙泊酚组比较谵妄发生率并无显著差异。进一步进行相关性分析发现SBT 时的膈肌功能障碍程度与撤机成功率呈负相关，而呼吸抑制的发生率与膈肌功能障碍呈正相关。既往研究也证实机械通气诱导的膈肌功能障碍导致机械通气时间延长及困难撤机的重要因素，而调节镇静避免自主呼吸过强或过弱是减轻膈肌功能障碍的手段之一［22］。故右美托咪定在缩短机械通气时间、提高撤机成功率方面的优势部分与较小的膈肌功能影响相关。

综上所述，在机械通气患者镇静治疗中，与丙泊酚相比，右美托咪定对膈肌功能影响更小、能够缩短机械通气时间、提高撤机成功率。本研究为小样本、单中心的随机对照研究，具有一定的局限性，因医学伦理学限制，未能进行两种药物与不使用镇静药物的机械通气患者膈肌功能的比较，不能明确两种药物对膈肌功能是否具有保护作用，另外对影响膈肌功能及机械通气撤机的其他因素尚未进行全面、充分的分析，对镇静药物影响膈肌功能的病理生理、分子生物学机制未能进一步探索，有待基础及临床研究进一步验证。