滋肾活血法改善多囊卵巢综合征合并复发性流产患者血栓前状态的临床疗效

吴萍，叶利群，单丽华，杨脂，张晓芳

多囊卵巢综合征（PCOS）以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖[1]，是导致育龄期女性月经紊乱和不孕的最常见疾病。PCOS患者妊娠期较正常孕妇更易出现复发性流产（RSA）及血栓前状态（PTS）。西医治疗在促进PCOS患者恢复月经、排卵及受孕方面的效果良好；但该类患者RSA的发病率高达40%～56%[2]，对患者的生理和心理造成极大的负担，严重影响其生活质量。中医认为“肾主生殖”，肾虚则胎失所养，胎元不固，而致胎儿陨堕。肾虚为PCOS、RSA和不孕症的主要病机。《灵枢·邪气脏腑病形》云：“有所堕坠，恶血留内”，肾虚血瘀是RSA、PTS的根本病因。滋肾活血法具有改善RSA患者PTS、降低流产率、改善妊娠结局的作用[3]。本文探讨滋肾活血法治疗PCOS合并RSA患者PTS的潜在机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年12月至2020年9月宁波市中医院因PCOS合并PTS致RSA患者100例作为研究对象，均符合：（1）PCOS[4]、RSA[5]、PTS[6]诊断标准及中医辨证标准[7]；（2）年龄≤40岁；（3）B超提示宫内妊娠，妊娠6～7周；（4）治疗前2个月未服用激素类药物或抗凝、促纤溶治疗基础；（5）肝肾功能正常、无心脑血管等严重疾病。排除：（1）因遗传因素、子宫结构异常、感染因素、内分泌因素及免疫抗体因素的自然流产者；（2）有心脑血管、肝脏、肾脏、造血系统等严重原发性疾病者；（3）有影响其生育的严重疾病，如肿瘤或艾滋病者；（4）合并生殖器官解剖结构异常或夫妇一方或双方外周血染色体核型分析异常者等。使用随机数字表法分为常规组、观察组，各50例。另收集同期50例正常早孕者作为对照组。所有患者签署知情同意书，经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 患者于B超确定宫内妊娠后，常规组给予低分子肝素钙注射液（LMWH）0.4 ml/4 100 U皮下注射，1次/d；观察组在常规组基础上以自拟加味寿胎丸为基本方加减治疗。加味寿胎丸组成：菟丝子15 g，续断15 g，杜仲15 g，党参15 g，白术10 g，茯苓10 g，炒谷芽15 g，白芍15 g，当归10 g，丹参15 g，炙甘草6 g，三七粉3 g（另吞），每天一剂，早晚温服。对照组不用药物。常规组和观察组以7 d为1个疗程，治疗4个疗程。

1.3 疗效观察

1.3.1 观察指标 使用全自动血凝仪检测各组孕6～7周和孕10～11周凝血-纤溶指标，包括血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、血浆纤维蛋白原（FIB）、D二聚体（D-D）、纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）；使用3DU-PDA彩色多普勒超声诊断仪观察各组孕6～7周和孕10～11周子宫动脉血流动力学状态，包括双侧子宫动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速（S/D）、子宫动脉搏动指数（PI）、子宫动脉阻力指数（RI），测量3次取平均值。比较常规组和观察组治疗前后的ACA阳性例数、疗效和妊娠结局。

1.3.2 疗效标准[8]痊愈：治疗后孕妇凝血、纤溶指标恢复正常，经超声检查确定胎儿生长发育良好，子宫动脉血流阻力正常，人绒毛膜促性腺激素及血孕酮、雌二醇水平与实际孕周相符，抗体阳性转阴，用药后无阴道出血及其他症状，临床指标恢复正常；有效：治疗后孕妇凝血、纤溶指标明显改善，经超声检查确认胎儿存活，子宫动脉血流阻力大致正常，人绒毛膜促性腺激素及血孕酮、雌二醇水平与实际孕周相差不大，阴道出血减少，其他症状改善，临床指标有改善；无效：治疗后孕妇阴道流血情况无明显改善或加重，经超声检查或人绒毛膜促性腺激素检查确定妊娠停止，子宫动脉血流阻力居高不下，孕妇出现明显腹痛，妊娠结局为流产，抗体阳性无变化，阴道出血及其他症状无改善，临床指标无改善。

1.4 统计方法 应用SPSS 13.0统计软件进行处理，计量资料用均数±标准差表示，多组比较采用方差分析，两组比较t检验；计数资料比较采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组孕6～7周和孕10～11周凝血-纤溶指标比较 3组孕10～11周凝血-纤溶指标与孕6～7周差异均有统计学意义（均P＜0.05）。孕6～7周，对照组PT、TT、APTT、ATIII均高于其余两组，D-D、FIB、PAI-1均低于其余两组（均P＜0.05），常规组、观察组间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。孕10～11周，3组TT、APTT、D-D、FIB、PAI-1及ATIII差异均有统计学意义（均P＜0.05），对照组与观察组上述指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），常规组与对照组和观察组间差异均有统计学意义（均P＜0.05）；3组PT差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组6～7周与孕10～11周凝血-纤溶指标比较

2.2 3组孕6～7周和孕10～11周双侧子宫动脉S/D、PI、RI比较 3组孕10～11周双侧子宫动脉S/D、PI、RI均低于孕6～7周（均P＜0.05）。孕6～7周，对照组双侧子宫动脉S/D、PI、RI均低于其余两组（均P＜0.05），常规组与观察组的3项数值差异均无统计学意义（均P＞0.05）。孕10～11周，3组双侧子宫动脉S/D、PI、RI差异均有统计学意义（均P＜0.05），对照组与观察组上述指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），常规组与对照组和观察组间差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 3组6～7周与孕10～11周双侧子宫动脉S/D、PI、RI比较

2.3 常规组和观察组治疗前后ACA阳性率比较 治疗前，两组ACA阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ACA阳性率均较治疗前降低（2=9.757、26.577，均P＜0.05），观察组低于常规组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后ACA阳性情况 例（%）

2.4 常规组和观察组疗效比较 观察组总有效率为90.00%，高于常规组的70.00%，差异有统计学意义（2=6.250，P＜0.05）。见表4。

表4 两组疗效比较 例

2.5 常规组和观察组妊娠结局比较 观察组继续妊娠45例，流产5例，继续妊娠率为90.00%；常规组继续妊娠34例，流产16例，继续妊娠率为68.00%；观察组继续妊娠率高于常规组（2=7.294，P＜0.05）。

3 讨论

PCOS患者普遍存在代谢综合征、胰岛素抵抗、高雄激素血症、凝血功能异常等引起RSA的高危因素。PCOS患者同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，而高Hcy可直接损伤血管内皮细胞，激活凝血链中各种因子，导致子宫内膜供血不足，血流灌注下降，形成PTS，胎盘纤维沉着导致胎盘梗死及流产[9]。

RSA传统中医学称之为“滑胎”，祖国医学认为“肾藏精，主生殖且主封藏”，肾为先天之本，肾能系胎，肾虚封藏之职失司，任冲二脉不固，致胎失所系，故屡孕屡堕。肾虚又可导致血瘀，血液运行不畅影响肾气的化生和充养，进而加重肾虚。而反复流产致瘀血滞留胞中，加重血瘀，瘀血不去，新血不能下注胞宫，胎元不养，遂至胎堕。因此，肾虚血瘀是RSA血栓前状态的根本病因，治以滋肾活血安胎。本研究方用自拟加味寿胎丸，其中菟丝子、续断、炒杜仲补肾益精，固摄冲任，肾旺自能萌胎。菟丝子补肾益精，味甘性平，温而不燥，滋而不腻，益阴而固阳，壮胎元以安胎为君药。党参、白术、茯苓健脾益气，炒谷芽消食和胃，是以补后天以滋养先天，先后天同补，加强安胎之功，同时中焦之气得运，气行则血行；当归伍白芍养血缓急止痛；当归伍丹参活血化瘀，一辛一凉，行血中之滞。炙甘草调和诸药。全方共奏补益肾气、培育胎元、活血化瘀之效，使胎元有肾气所系，有血所养，达到滋肾活血安胎目的。现代研究证明，当归不仅具有补血功效，还可改变血液黏稠性，抑制血栓形成，对PTS有明显的治疗作用[10]。丹参在凝血时间上具有显著的作用，有助于降低血浆黏度，缩减红细胞的电泳时间，促进患者血栓的快速恢复[11]。三七粉（另吞）入肝经血分，功善止血，又能祛瘀，有止血不留瘀，化瘀不伤正的特点，对体内外各种出血，无论有无瘀滞均可应用，尤以瘀滞者为宜。其有效成分为三七总皂苷，具有抗血小板聚集和溶栓的作用，能够缩短凝血和出血时间[12]。三七通过改善纤溶活性、血小板聚集、减少凝血因子含量、降低血液黏度等多靶点、多途径干预血栓形成，成为比阿斯匹林更有效而安全的抗血栓药[13]。子宫动脉血流灌注受损是RSA的一项独立危险因素[14]，子宫动脉血流降低导致子宫内膜容受性差，不利于胚胎种植。本研究显示自拟加味寿胎丸可降低PCOS合并RSA患者子宫动脉血流阻力，增加子宫动脉血流灌注，改善患者的血栓前状态，提高继续妊娠率。