针灸治疗围绝经期失眠疗效的Meta分析及试验序贯分析

蒋东丽，江钢辉，蒋东君

1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东 510405；2.广州中医药大学第一附属医院；3.广州中医药大学第二临床医学院

围绝经期是指妇女绝经前后的一段时期，处于这 一时期的女性常因雌激素下降、健康状况下降等因素影响而出现焦虑、抑郁等不良情绪，进而出现失眠、疲倦、头晕等症状［1］。睡眠障碍是围绝经期综合征病人最常见症状，长期缺少睡眠会导致免疫力降低、情绪低落、精神涣散等身心健康问题，给围绝经期妇女生活带来严重影响，同时也会提高其他内科疾病患病风险。目前，西医治疗围绝经期综合征主要使用激素替代治疗，睡眠方面主要服用镇静安眠药物，该方法虽可以暂时缩短入睡时间、延长睡眠时间，但长期服用该类药物易产生依赖，且易导致日间疲倦、眩晕、精神不集中等症状。而针灸治疗失眠不仅可以调神、疏肝解郁，还可以缓解围绝经期妇女焦虑、抑郁，提高机体免疫力，使病人睡眠质量得到提升。为给临床提供更充足的循证医学证据，本研究定量综合分析了已有临床随机对照研究（RCT），系统评价了针灸与西药治疗围绝经期妇女失眠的临床疗效，并运用试验序贯（TSA）分析检验Meta 分析结果的有效性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验。

1.1.2 研究对象 围绝经期失眠妇女，无生殖器官器质性病变，病人年龄、病程、病例来源不限。围绝经西医诊断：参考《中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-3）》[2]及《妇产科学》制定。围绝经中医诊断：参照马宝璋主编《中医妇科学》[3]中关于经断前后诸证的诊断制定，即妇女绝经前后出现烘然而热、面赤汗出、烦躁易怒、失眠健忘、头晕目眩或伴月经紊乱等与绝经有关的症状。失眠诊断：参照《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》[4]制定。中医证候分型不限。

1.1.3 干预措施 试验组采用针刺、电针、灸法、毫针、耳针等针灸相关手法，对照组服用阿普唑仑、艾司唑仑、谷维素片、地西泮等镇静安眠类西药中的一种或两种治疗。无论是否采用盲法，发表语言不限。

1.1.4 结局指标 ①匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分；②有效率；③激素水平变化；④阿森斯失眠量表（AIS）评分；⑤汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分；⑥汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分；⑦改良Kupperman 评分；⑧中医症候疗效；⑨痊愈率。

1.1.5 排除标准 ①病名不规范、诊断不明确的研究；②重复发表的报告只采用最早1 篇，其余均予剔除；③干预措施过于复杂的研究；④病人由于其他神经或精神系统疾患所致失眠、合并其他严重原发性内科疾病或已采用其他药物或治疗；⑤个案报道、实验、经验类研究。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方（Wanfang Data）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）数据库，搜集关于针灸或相关手法治疗围绝经期妇女失眠或睡眠障碍的研究，检索时限均从建库至2020 年3 月10 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索方式为主题词和自由词相结合，检索策略经过预检索后确定。英文主要检索词：acupuncture/acupuncture，ear/acupuncture therapy；perimenopause/menopause/climacteric；insomnia/insomnia disorder。中文主要检索词：针刺/电针/毫针/灸法/耳针；围绝经期/更年期；失眠/不寐/睡眠障碍。以PubMed 为例，检索策略如下。

#1 Search "perimenopause"[MeSH]

#2 Search (menopause[Title/Abstract]) OR climacteric[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 Search"sleep initiation and maintenance disorders"[MeSH]

#5 Search ((((((((((((((((disorders of initiating[Title/Abstract]AND maintaining sleep[Title/Abstract]) OR (DIMS OR (disorders of initiating[Title/Abstract] AND maintaining sleep)[Title/Abstract]))OR early awakening[Title/Abstract])OR awakening，early[Title/Abstract]) OR primary insomnia[Title/Abstract]) OR insomnia，primary[Title/Abstract]) OR insomnia， transient[Title/Abstract])OR rebound insomnia[Title/Abstract]) OR insomnia， rebound[Title/Abstract]) OR dysfunction，sleep initiation[Title/Abstract])OR dysfunctions，sleep initiation[Title/Abstract]) OR sleeplessness[Title/Abstract]) OR psychophysiological insomnia[Title/Abstract])OR insomnia disorder[Title/Abstract]) OR insomnia disorders[Title/Abstract]) OR chronic insomnia[Title/Abstract]) OR insomnia，chronic[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 Search "acupuncture"[MeSH]

#8 Search ((((((((((acupuncture therapy[Title/Abstract]) OR"acupuncture，ear"[Title/Abstract]) OR electroacupuncture[Title/Abstract]) OR meridians[Title/Abstract]) OR "acupuncture points"[Title/Abstract]) OR "fire needle"[Title/Abstract]) OR"acupoint catgut embedding"[Title/Abstract]) OR "moxibustion"[Title/Abstract]) OR "scalp acupuncture points"[Title/Abstract])OR "bleeding"[Title/Abstract])OR "needle knife"[Title/Abstract]

#9 #7 OR #8

#10 #3 AND #6

#11 #9 AND #10

1.3 文献筛选和资料提取 由2 名研究者独立进行文献筛选和资料提取。通过初步阅读题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；对可能符合纳入标准的文献，经阅读全文后排除不符合研究要求和研究设计不规范的文献；最后对筛选结果进行交叉核对，如有分歧通过讨论或咨询第三方解决。使用资料提取表提取资料，提取内容包括：文献基本信息（标题、作者、年份）、研究基本信息（样本量、病人年龄、病程；干预措施、疗程；结局指标及数值；随机和盲法的使用情况；基线是否一致等）。

1.4 质量评价 本研究的文献质量采用Cochrane 协作网建议的偏倚风险表[5]进行评估。偏倚风险表包括：分配方法、分配方案隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚来源。所有条目评估结果均符合低风险要求，该文献偏倚风险小；部分条目评估结果偏倚风险不明确且无高风险条目，该文献偏倚风险中度；只要有1 项条目评估结果为高风险，该文献偏倚风险高。由2 名评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧，通过讨论或由第三名研究者裁定。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。定性资料采用比值比（OR）为效应指标，定量资料采用均方差（MD）或标准化均方差（SMD）为效应指标，各效应量均给出点估计值和95%置信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），结合I2值判断异质性的大小。若各研究间异质性可以接受（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta 分析；若各研究间异质性较大（P≤0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型进行Meta 分析。采用Stata 16 进行结果整体异质性分析及发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索获得相关文献730 篇，剔除重复文献188 篇，初步阅读文献题目及摘要后，排除248 篇文献，进一步阅读全文后，排除非随机对照试验及干预措施不符合标准的文献，最终纳入符合本研究的文献10 篇[6-15]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 10 篇文献[6-15]共涉及879例病人，其中，试验组444 例，对照组435 例，每组最小样本量30 例，最大样本量81 例。试验组以针灸相关手法为主，对照组以口服镇静安眠药物为主。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 纳入研究中4 项研究[6，11，13，15]描述了具体的随机分配方法，其他研究均提及随机分组，但未提及具体随机方法；纳入研究均未说明有无实施分配方案隐藏或盲法；所有研究在选择性报告结果方面偏倚可能性小。见表2。

表2 纳入文献的质量评价

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率 10 项研究[6-15]报道了总有效率。Meta 分析前进行异质性检验，P=0.98，I2=0%，提示各研究间统计学异质性可以接受，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示：试验组围绝经期病人失眠治疗总有效率与对照组比较，差异有统计学意义[OR=4.14，95%CI（2.66，6.46）]，P＜0.000 01]，说明针灸治疗围绝经期失眠的疗效优于服用西药。见图2。经检验，总效率的相对危险度减少率（RRR）为-20%，即试验组总有效率较对照组高20%。

图2 两组围绝经期病人总有效率比较的Meta 分析

2.4.2 痊 愈 率 7 项 研 究[6，9-12，14-15]报 道 了 痊 愈 率。Meta 分析前进行异质性检验，P=0.36，I2=10%，提示各研究间统计学异质性可以接受，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示：试验组围绝经期病人失眠痊愈率与对照组比较，差异有统计学意义[OR=1.80，95%CI（1.22，2.67）]，P=0.003]，说明针灸治疗围绝经期失眠的痊愈率高于服用西药。见图3。

图3 两组围绝经期病人痊愈率比较的Meta 分析

2.4.3 PSQI 评分 8项研究[6-7，9-13，15]报道了PSQI评分。Meta 分析前进行异质性检验，P＜0.000 01，I2=97%，提示各研究间统计学异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：试验组围绝经期病人PSQI 评分与对照组比较，差异有统计学意义[MD=-3.46，95%CI（-4.95，-1.96）]，P＜0.000 01]，说明针灸治疗围绝经期失眠病人的PSQI 评分低于服用西药。见图4。

图4 两组围绝经期病人PSQI 评分比较的Meta 分析

2.4.4 激素水平变化 3 项研究[9，12，15]报道了激素水平变化，其中2 项研究[12，15]报道了血清雌二醇（E2）、尿促卵泡素（FSH）、促黄体生成素（LH）水平，另外1 项研究[9]报道了血清雌二醇、5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）水平。取3 项研究中的共同指标血清雌二醇进行分析。Meta分析前进行异质性检验，P＜0.000 01，I2=93%，提示各研究间统计学异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：试验组围绝经期病人激素水平变化与对照组比较，差异无统计学意义[MD=1.70，95%CI（-7.52，10.92），P=0.72]，尚不能说明针灸治疗围绝经期失眠病人的激素水平变化优于服用西药。见图5。

图5 两组围绝经期病人激素水平变化比较的Meta 分析

2.4.5 AIS 评 分 2 项 研 究[8，13]报 道 了AIS 评 分。Meta 分析前进行异质性检验，P=0.001，I2=90%，提示各研究间统计学异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：试验组围绝经期病人AIS 评分与对照组比较，差异有统计学意义[MD=-2.47，95%CI（-4.00，-0.93）]，P=0.002]，说明针灸治疗围绝经期失眠病人的AIS 评分低于服用西药。见图6。

图6 两组围绝经期病人AIS 评分比较的Meta 分析

2.4.6 HAMD 评 分 2 项 研 究[7，11]报 道 了HAMD 评分。Meta 分析前进行异质性检验，P=0.004，I2=88%，提示各研究间统计学异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：试验组围绝经期病人HAMD评分与对照组比较，差异有统计学意义[MD=-5.18，95%CI（-9.20，-1.15）]，P=0.01]，说 明 针 灸 治 疗 围绝经期失眠病人的HAMD 评分低于服用西药。见图7。

图7 两组围绝经期病人HAMD 评分比较的Meta 分析

2.4.7 HAMA 评分、改良Kupperman 评分及中医症候疗效 1 项研究[7]报道了HAMA 评分，1 项研究[7]报道了改良Kupperman 评分，1 项研究[14]报道了中医症候疗效，研究结果均显示：针灸治疗围绝经期失眠疗效优于口服西药。

2.5 整体异质性及结果稳定性分析 使用Galbraith图对整体研究进行异质性分析（见图8），各研究均分布在两条回归直线之间，提示纳入的研究整体异质性较小。

图8 Galbraith 图

2.6 发表偏倚 通过漏斗图评价纳入文献是否存在潜在的发表偏倚。结果显示：多数点分布于中间，整体图形大致对称。提示所纳入研究存在发表性偏倚的可能性较小。见图9。经剪补法后，结果显示：OR=1.342，95%CI（0.910，1.775），结果变化不大。见图10。采用Egger 法定量检测发表偏倚，结果显示：t=0.5，P=0.628 9。提示发表偏倚可能性较小。2.7 TSA 分析 针对有效率进行TSA 分析，结果显示：累计的Z 值在纳入第4 项研究[12]后同时穿过了传统界值和TSA 界值，后面的研究亦如此，且达到了期望值（RIS）。见图11。继续进行惩罚统计量分析，结果显示：惩罚后的Z 曲线超过了传统界值（Z=1.96），进一步肯定了针灸相关治疗疗效优于西药。见图12。

图9 有效率漏斗图

图10 经剪补后漏斗图

图11 TSA 分析

图12 惩罚统计量图

2.8 GRADE 证据质量 使用GRADE profiler 软件 评估证据质量，结果见表3。

3 讨论

3.1 有效性及安全性分析 在中医理论中围绝经期失眠属于“绝经前后诸症”“不寐”等范畴。《灵枢》有云：“卫气不得入于阴，常留于阳；留于阳则阳气满，阳气满则阳跷盛，不得入于阴则阴气虚，故目不瞑矣。”中医认为，失眠与人体阴阳不协调关系甚密。围绝经期女性冲任亏虚，精血不足，阴阳失衡，导致阳不入阴，阳浮而阴弱，容易导致失眠，故治疗应以调节阴阳为主。《素问》云：“善用针者，从阴引阳，从阳引阴。”可见针灸可以很好地调节阴阳。西医理论认为，围绝经期失眠的发病机制主要是卵巢功能减退、性激素水平下降，卵巢功能衰退后导致下丘脑-垂体-卵巢轴平衡失调，从而出现一系列症状［16］。针刺能够调整下丘脑-垂体-卵巢轴作用，提高病人激素分泌水平［17］，从而改善围绝经期相关症状。针灸治疗围绝经期失眠症疗效较好，有研究者单用针灸治疗围绝经期失眠症取得了和西药相同的效果，且研究显示，针灸治疗的远期疗效比西药更加突出，副作用明显减少[18]。

本研究Meta 分析结果显示：针刺相关手法治疗围绝经期失眠总有效率、痊愈率、PSQI 评分、AIS 评分、HAMD 评分均优于西药。其中，总有效率的相对危险度减少率为-20%，即试验组总有效率较对照组高20%，具有临床参考价值。

3.2 局限性 本研究存在一定局限性。①纳入的文献数量较少，未纳入外文文献；②纳入的文献质量不高，大部分研究均为简单随机分组，未描述是否使用分配隐藏及盲法等；③结果评分受到一定主观因素影响，存在实施偏倚和测量偏倚的可能；④由于针灸相关手法本身具有特殊性以及测量方法精确度较差，本研究的一些结局指标存在较大异质性，未能进一步进行亚组分析，存在一定局限性。

3.3 建议 ①今后与针灸手法治疗相关的临床研究应提高研究方法学质量及临床研究严谨性、操作手法规范性等，还需继续开展大样本、多中心、长期随访的随机对照试验加以验证。②针对目前中医临床研究中难以做到结局指标统一，证候指标也存在不足，许多临床研究无法纳入评价，导致研究结果可能具有局限性的状况，未来临床研究可通过构建“核心指标集”［18］改善。③随机对照试验纳入标准及干预措施实施较为严格， 研究结果内部真实性较高，但其外部真实性较差，可能导致研究结果实际应用受到限制， 可实行真实世界中医临床研究范式[19]，构建信息采集分析系统，给临床带来更丰富、有力、适用性强的研究结果。