等渗和低渗对比剂对慢性心力衰竭患者急性肾损伤的Meta分析

张辉，谢瑞刚，葛英辉，胡海波

对比剂引起的急性肾损伤（CI-AKI）指的是排除其他肾脏损坏因素，由于血管内注射或其他医疗程序中使用碘化对比剂而导致的肾功能突然恶化。CI-AKI 已经成为继低灌注及药物性肾损伤之后的引起院内急性肾损伤的第三大原因。在过去的20年间大量的研究都提出要重视碘对比剂使用后的肾脏损害的风险[1]。受患者基础疾病(糖尿病、心力衰竭等)、研究因素、检查、介入因素及预防措施等的影响，CI-AKI 的发生率异质性较大，CI-AKI 发生率1.3%～37.7%不等[2]。尽管机制尚不清楚，但是大家越来越认识到患者的预后与使用对比剂后的CI-AKI有关[3-5]。

慢性心力衰竭（CHF）是CI-AKI 的重要危险因素[6-7]。Mehran 等[8]于2004年提出经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后发生对比剂肾病（CIN）的评分方法，其中仅CHF 一项就占到了5 分。朱佳璐等[9]的研究显示心力衰竭是PCI 术后独立的预测因子。所以对于CHF 这类高危人群在做增强检查、冠状动脉造影或介入治疗时应特别重视对比剂的选用。然而，等渗对比剂碘克沙醇相对于其他类型的低渗对比剂在肾功能方面的总体效益仍然存在争议[10-12]。为了比较等渗对比剂和低渗对比剂对CHF 患者CI-AKI发生率以及不良事件的影响，本研究对相关的随机对照试验（RCT）进行了Meta分析，以期为临床实践提供一定的证据。

1 资料与方法

方案与注册：本系统评价与Meta分析注册于PROSPERO 网站上，注册号为：CRD42020169546。

1.1 纳入与排除标准

研究类型:RCT，无论是否采用盲法或分配隐藏。

研究对象:符合欧洲心脏病学会CHF 的诊断标准或NYHA 心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级的CHF 患者，且左心室射 血分数（LVEF）≤50%。

干预措施:试验组：使用等渗对比剂碘克沙醇（Iodixanol）；对照组：使用低渗对比剂碘普罗胺、碘海醇等。

结局指标:主要结局指标为受试者在接受等渗对比剂与低渗对比剂后CI-AKI 的发生率。CI-AKI 定义为受试者对比剂注射后36～72 h 内血清肌酐（Scr）浓度由初始值至少增加0.5 mg/dl 或相对增加至少25%。次要结局指标：上述二者中发生的不良事件。

排除标准:（1）探究CI-AKI 发病率，但受试者为CHF 患者以外的其他研究；（2）会议摘要重复发表的文献；（3）非中、英文文献；（4）分析数据不全或缺失，且联系原作者也无法获得数据。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，ClinicalTrials.gov 数据库，中国知 网（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBM），万方数据库（WanFang Data），检索时间截止到2020年4月。同时结合手工检索，并追查纳入文献的参考文献。英文检索词:“iso-osmolar”,“iodixanol”,“visipaque”,“IOCM” and “heart failure”。中文检索词：“等渗”、“碘克沙醇”、“威视派克”、“心力衰竭”。检索方式以主题词结合自由词进行检索。

1.3 文献质量评价与资料提取

由2 名研究人员独立筛选检索到的文献，然后将筛选结果比对，如有分歧则请第3 名研究人员协助决定是否纳入。提取资料内容包括第一作者姓名、发表时间、干预措施、对照措施、结局指标等。之后采用Cochrane 系统评价手册5.1.0 的RCT 风险偏倚评估工具进行RCT 偏倚风险评价，并交叉核对结果。

1.4 统计学方法

采用ReMan5.3 软件进行异质性检验、选择效应指标和统计模型。用χ2检验进行统计学异质性分析（检验水准为α=0.1），I2统计量检验估计异质性大小。若异质性无统计学意义（P＞0.10，I2＜50%）选用固定效应模型进行分析；若异质性有统计学意义（P≤0.10，I2＞50%）则采用随机效应模型。采用相对危险度（RR）作为计数资料的统计量，各效应量均以95%CI 表示，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

通过初步检索后得到824 篇文献。去重后获得文献738 篇，通过阅读题目和摘要后排除715篇，最终通过阅读全文和其他途径补充共纳入5 项RCT[13-17]，共669例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 5 项RCT 研究的一般特征

5 项RCT 研究都用碘克沙醇作为等渗对比剂，所使用的低渗对比剂包括碘海醇、碘普罗胺、碘克酸、碘佛醇。所有数据均来自伴或不伴慢性肾脏病（CKD）的CHF 患者。1 项研究为经静脉途径注射对比剂，其他4 项为经动脉途径注射对比剂。5 项RCT 研究的临床基线特征见表1。5 项RCT 研究的质量评价详见表2。

表1 5 项RCT 研究的基线特征

表2 5 项RCT 研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

系统评价CHF 患者等渗对比剂和低渗对比剂注射后的CI-AKI 发生率，总共有5 项RCT 的669例患者纳入分析中，其中303例使用等渗对比剂碘克沙醇的患者和366例接受低渗对比剂的患者。

2.3.1 CI-AKI 发生率

对以上5 项RCT 研究的CI-AKI 发生率进行Meta分析（图2），发现各项研究的总CI-AKI 发生率不存在异质性（P=0.54；I2=0%），故使用固定效应模型，结果显示使用等渗对比剂碘克沙醇的CHF 患者对比剂注射后CI-AKI 的发生率更低（RR=0.48，95%CI：0.33～0.70，P=0.0001）。

图2 等渗对比剂、低渗对比剂注射后CI-AKI 发生率的Meta分析森林图

2.3.2 等渗对比剂碘克沙醇与低渗对比剂各种类的进一步分析结果

基于不同低渗对比剂的种类进行进一步的分析，与碘克沙醇相比，碘普罗胺（RR=0.51，95%CI：0.29～0.89，P=0.02）、碘佛醇（RR=0.16，95%CI：0.04～0.70，P=0.02）、碘海醇（RR=0.44，95%CI：0.25～0.77，P=0.004）均显示出了明显的CIAKI 发生率的差异。碘克酸没有显示出CI-AKI 的差异，考虑可能是样本量较小的原因（图3）。

图3 基于不同低渗对比剂的Meta分析森林图

基于对比剂的注射途径进行进一步分析显示，无论是经静脉途径（RR=0.54，95%CI：0.37～0.79，P=0.002）还是经动脉途径（RR=0.20，95%CI：0.05～0.85，P=0.03）注射对比剂，等渗对比剂碘克沙醇相较于低渗对比剂CI-AKI 的发生率更低（图4）。

图4 基于对比剂不同注射途径的Meta分析森林图

基于CHF 患者的基础肾功能进行进一步的分析显示，无论是患者的eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）时（RR=0.50，95%CI：0.33～0.76，P=0.001）还 是eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）时（RR=0.20，95%CI：0.05～0.85，P=0.03），等渗对比剂碘克沙醇相较于低渗对比剂CI-AKI 的发生率更低（图5）。

图5 基于基础肾功能的Meta分析森林图

2.4 主要不良事件的总结

5 项研究中有3 项研究[15-17]报告了不良事件。其中一项研究中[15]，对比剂注射后3 个月内，受试者人群中有35例发生主要不良心血管事件；25例发生于住院期间，另外10例事件发生在出院后；在随访期间共有4例患者死亡，其中2例因心脏病发作死亡，2例死于脑卒中；与使用碘克沙醇相比，使用碘普罗胺观察到更多的心血管不良事件，差异有统计学意义；另使用碘普罗胺比使用碘克沙醇观察到更多的急性心力衰竭事件（16例），差异有统计学意义。

2.5 发表偏倚和敏感度分析评价结果

CI-AKI 的发生率比较不存在异质性，故采用固定效应模型。敏感度分析中，剔除任一研究均未改变总体统计学结果。通过相对危险度的对数变换评价发表偏倚，漏斗图的散点呈对称分布，提示不存在发表偏倚。Egger 回归分析证实，各临床终点均无发表偏倚。

3 讨论

CI-AKI 的特点是在血管内注射碘对比剂后的几天内表现为肾功能的下降。对比剂影响肾功能的机制主要包括：直接机制、间接机制、血流动力学紊乱等。直接机制：对比剂对肾小管上皮细胞有直接毒性，导致肾小管上皮细胞功能丧失，细胞凋亡和坏死；间接机制：与血管活性物质如内皮素、一氧化氮和前列腺素介导的血流动力学改变引起的缺血性损伤有关。肾外髓质的血流量少，氧分压相对较低，再加上代谢需求增加，使得髓质特别容易受到对比剂的血流动力学影响。

CI-AKI 一旦发生，治疗效果都不太好，预后差，所以积极预防显得尤为重要。关于对比剂的选择，主要看其渗透压和粘滞度。如今临床实践中大多选用粘滞度高但渗透压低的等渗对比剂（280～290 mOsm/kg）或粘滞度低但渗透压高的低渗对比剂（600～1 000 mOsm/kg）。然而，之前几项等渗对比剂和低渗对比剂比较的重要研究[18-22]其导致CI-AKI的发生率尚存在争议。

本研究针对CHF 患者筛选出等渗、低渗对比剂注射后CI-AKI 发生率的研究共5 篇，均为RCT 研究，其中包括1 篇静脉途径对比剂注射后的研究。本研究分析结果显示，对于射血分数减低的CHF 患者，等渗对比剂碘克沙醇注射后CI-AKI 发生率可能会低于低渗对比剂（无论经静脉途径，还是经动脉途径）。杜梦阳等[23]的研究纳入了9 903例接受PCI治疗的患者，发现与低渗对比剂相比，使用等渗对比剂能显著降低PCI 后CIN 的发生率，这与我们的研究结果相近。而且当患者的基础肾功能eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）时或eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）时,等渗对比剂都有一定的优势。更重要的是，与低渗对比剂相比，等渗对比剂碘克沙醇导致不良事件的风险可能更低。

低渗对比剂肾毒性更大，原因可能有低渗对比剂增加了CHF 患者的心脏前负荷，并恶化左侧心室功能[15]，导致肾灌注进一步减低。低渗对比剂的渗透介质引起的利尿作用通常大于由等渗介质引起的，这种利尿作用可以增强远端钠的输送，增加髓质做功，并引起缺氧或容量减少，从而激活血管调节激素。如果这些血管调节机制受损（例如，患有心力衰竭的射血分数降低的患者），则这种损害可能是接受对比剂注射后肾损伤的主要原因。

本系统评价虽然纳入的都为证据等级较高的RCT 研究，但也有一定的局限性：（1）纳入的原始研究较少，原始研究的样本量较小，可能存在测量偏移及实施偏移等;（2）缺乏对灰色文献的检索，可能存在选择性偏移;（3）纳入的部分研究缺少中、远期随访，部分研究未评价不良事件结局，因此，本研究的结果可能会受到偏倚影响。

综上所述，相对于低渗对比剂，等渗对比剂注射于CHF 患者后可能有更低的CI-AKI 发生率，等渗对比剂碘克沙醇对CHF 患者的肾损伤可能会更低。本研究结果可以为临床实践提供一定的依据，但由于纳入研究的质量和数量有限，上述结论尚需开展更多大规模的、多中心的、前瞻性的随机对照临床试验来检验。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突