列线图预测心功能不全患者冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤的研究

鲁雯馨，林宏远，侯剑峰，唐汉韡，胡盛寿

我国心力衰竭患者大约有450 万人[1],冠心病是心力衰竭最常见的原因[2]。冠状动脉旁路移植术（CABG）是外科治疗冠心病合并心功能不全的重要方法之一。但由于其手术技术要求高，围术期管理的复杂性，此类患者围术期严重并发症居高不下[3]。在众多并发症中，急性肾损伤（AKI）的发生率较高[4]。术后多器官功能障碍，最为常见的是心功能不全合并AKI，与围术期死亡和术后生活质量降低有密切的关系[5-6]。目前，已经建立了许多针对心脏手术术后肾功能不全的预测评分系统，比较常用的有克里夫兰ARF 评分[7]，Mehta 评分[8]以及SRI 评分[9]等。然而这些模型主要针对所有心脏手术的患者人群设计，并且大多基于10年前的临床数据，数据主要收集自西方国家人群。对如今接受单纯CABG 尤其是心功能不全的患者评估可能存在偏差。因此，建立一种兼顾人群特异性和准确性的风险评估模型具有重要的临床意义。列线图预测模型作为一种量化的简易临床风险评分工具，能准确地对术后不良事件进行预测，通过对危险因素进行分层，识别高危患者，控制围术期危险因素，继而达到降低并发症，提高医疗质量的目的。本研究应用最新国人数据初步建立适合中国人群心功能不全患者单纯CABG 围术期AKI 预测评估系统，并通过多中心外部数据进行验证。

1 资料与方法

连续入选本中心自2012年至2017年间1 208例术前心功能不全[左心室射血分数（LVEF）＜50%]接受单纯CABG 的患者作为建模组。收集其人口学资料、围术期危险因素及术后早期化验指标、尿量等临床资料。本研究中AKI 的定义依据2012年KDIGO 共识[10]，以下三个标准满足一个即可诊断AKI：（1）血肌酐（Scr）48h内增高≥0.3mg/dl；（2）Scr 在7 d 内增高 ≥ 基础值的1.5 倍；（3）连续6 个小时尿量少于0.5 ml/（kg·h）。

1.1 模型建立

在建模组（n=1 208）中，综合以往的研究和临床经验，本研究纳入了21 个危险因素（表1），经过单因素和多因素Logistic 回归分析，确定了7 个与术后AKI 发生相关的独立危险因素，基于每个独立危险因素的回归系数对其进行赋值，建立相应的列线图模型（图1）。通过绘制校正曲线（calibration curve）、ROC 曲线来评估该模型的校准性和区分度。并且与目前临床使用的克里夫兰ARF 评分、Mehta评分以及SRI 评分进行对比。

图1 预测围术期急性肾损伤的新列线图（急性肾损伤发生率范围为2%～80%）

表1 建模组和验证组基线资料和危险因素对比[例（%）]

1.2 模型验证

从China-HFSR 数据库中筛选国内其他心脏中心的术前LVEF＜50%，同期行单纯CABG 的患者（共540例）资料作为验证组对该模型进行外部验证（表1）。应用校正曲线考察模型校准度，使用ROC AUC 衡量模型的区分度，并且与克里夫兰ARF 评分、Mehta 评分以及SRI 评分进行对比。

1.3 统计学方法

所有统计分析采用R 语言（version 3.5）完成。分类变量用频数（百分率）表示，非正态分布的连续变量以中位数（范围）表示。单因素分析中，组间比较采用卡方检验，P值小于0.1 的变量纳入多因素Logistic回归分析。多因素Logistic 回归分析采用“Enter”法，并基于Logistic 回归方程建立列线图。模型校准度采用校准曲线（calibration plot）评估，区分度采用AUC 值进行评估。P值＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

建模组由1 208例患者组成，中位年龄61岁（22～84岁），其中174例（14.4%）患者为女性。验证组有540例患者，中位年龄为62岁（34～85岁），其中83例（15.4%）患者为女性。建模组和验证组AKI 发生率分别为7.5%（90/1 208）和19.3%（104/540）。建模组和验证组的基线资料见表1。

通过单因素及多因素分析发现：女性、术前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血压、体外循环使用和围术期输血是术后AKI 的独立危险因素。Logistic 多因素回归分析结果见表2。基于多因素分析选择的独立危险因素，使用Logistic 回归方法来建立列线图，用于预测术后AKI的发生率（图1）。

表2 Logistic 多因素回归分析结果(模型截距=-3.9273)

新列线图和其他三个模型的校准曲线表明，新列线图较其他模型有更好的校准度（图2A～2D），特别是在预计AKI 发生率低于40% 的范围内校准度很高。

图2 建模组（n=1 208）各模型校准曲线对比

在建模组和验证组中，新列线图的ROC AUC值在建模组为0.738 和在验证组为0.744（图3A～3D和图4A～4D），而克里夫兰ARF 评分的AUC 值在建模组为0.644 和在验证组为0.594、Mehta 评分为在建模组0.595 和在验证组为0.529、SRI 评分在建模组为0.596 和在验证组为0.634。

图3 建模组(n=1 208)各模型ROC 曲线对比

图4-1 验证组(n=540)各模型ROC 曲线对比（待续）

图4-2 验证组(n=540)各模型ROC 曲线对比

3 讨论

在这个多中心回顾性研究中，我们建立了一个新的列线图预测模型，用于预测中国心功能不全成年人行CABG 围术期AKI 发生率。在本研究中，我们发现7 个与围术期AKI 相关的独立危险因素：女性、术前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血压、体外循环使用以及围术期输血。这7 个危险因素均是以往文献中证明与心脏手术术后AKI 密切相关的独立危险因素，并且被纳入目前常用的几个预测评分模型中[3,7-9,11]。

在人群基线资料和手术危险因素方面，建模组和验证组之间存在一些差异。考虑到不同心脏中心的异质性，某些危险因素，取决于术者的习惯和经验，如体外循环的使用，在建模组和验证组之间存在显著差异。本研究（建模组），648/1 208例（53.6%）采用了体外循环CABG，而在其他多中心数据（验证组）中，只有13.0%（70/540例）采用了体外循环CABG。Shroyer 等[12]进行了一项多中心随机对照试验研究（18 个中心，n=2 203），结果表明非体外循环CABG 其5年生存率较低、心血管事件发生率和再次CABG 干预率均较体外循环CABG 高。相似的，Møller 等[13]进行了一项荟萃分析（纳入86 个试验，10 716例患者），结果表明体外循环CABG 具有更好的长期生存率。虽然体外循环的使用与围术期AKI 的发生有关，但有研究[14]表明通过与非体外循环CABG 对比，体外循环并不会影响长期肾功能。因此，为了追求更好的远期生存率与CABG 效果，本研究更多地选择体外循环CABG，而作为术后AKI 的独立危险因素，体外循环的应用使我们对术后AKI 的发生更加关注，越发体现了快捷而精准的术后AKI 评估模型的必要性。除了体外循环的使用率，其他纳入新列线图的危险因素发生率在两组间差异均无统计学意义（表2）。

AKI 发生率在全国多中心验证组中为19.3%，明显高于本研究建模组（7.5%）。这种差异可能是由于不同中心诊治水平的差异。而且，验证组中的主动脉内球囊反搏（IABP）使用率（15.2%）明显高于建模组（1.2%），这也是造成术后AKI 发生率升高的一大原因。尽管如此，不同于其他常用的模型[7-9]，新列线图在外部验证组（AUC=0.744，建模组为0.738）中竟然具有更好的区分度。该结果提示新列线图可能更适合预期AKI 率较高的群体。通过校准曲线（图2A）分析，我们发现当AKI 预期发生率在10%～30%时，新列线图模型会有更加精确的预测结果。

本研究选取LVEF 值＜50%的患者作为研究对象是因为在心力衰竭中，LVEF＜50%的患者预后较射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF ≥50%）的患者差[15]，作为心力衰竭发生的重要指标，LVEF＜50%的患者通常有收缩或舒张期左心室功能不全[15]。在左心室心功能不全的情况下，有效预测，早期干预AKI 更为重要。

近十年来，越来越多的心功能不全患者接受了CABG。中国的一项CABG 注册登记研究[16]和印度的一项调查[17]显示：约有10%的CABG 患者LVEF值＜50%。在接受CABG 的患者中，有12%～48%的患者会发生AKI[18]，进而导致死亡率升高和患者生活质量下降[19-21]，特别是对于合并心力衰竭的患者。目前已经有许多用于预测心脏术后肾脏替代治疗发生率的风险评估模型。与这些模型不同，本研究选择轻中度的AKI 作为预测目标，而不是需要肾脏替代治疗的严重AKI，原因是轻中度AKI 的发病率较高，能迅速诊断且标准明确统一。而肾脏替代治疗（透析）事件发生率并不高为1%～2%[22]。由于AKI的诊断更加简洁和方便，早期预测识别和干预轻中度AKI 对围术期医疗质量的提高具有重要意义。

本研究建立和验证用于预测心功能不全患者单纯CABG 术后AKI 发生率的模型，与其他三种知名模型相比，新列线图具有更好的区分度和拟合优度（校准度）。其原因如下：（1）新列线图针对轻中度AKI。如前所述，轻中度AKI 发生率更高，并能影响预后，这使得它更具有预测价值。其他3 个模型是针对需要肾脏替代治疗的AKI，不太适合轻中度AKI 的预测。（2）AKI 诊断标准更新。随着相关研究的深入，对AKI 的认识也较以往的研究有所不同。既往的预测模型不适应新的诊断标准。（3）新列线图采用新的数据。随着近年来手术技术和围术期管理水平的进步，手术并发症的发生率逐渐降低。目前使用的模型大多是基于几十年前的数据，不能代表现如今诊治水平。（4）人群异质性。Wessler 等[23]进行的一项研究表明，临床预测模型在不同的数据库中会有不同的表现，特别是在东欧、亚洲、中美洲、南美洲和非洲的许多地区，这些地区的具体情况仍不甚清楚。由于在病因学、技术水平、围术期管理水平和相应诊治指南方面的地区差异，针对特定人群建立的预测模型不一定适用于其他种族人群。其他三种模型均是基于西方人群数据特点建立的，可能不太适用于亚洲或中国人群。

Wessler 等[23]报道了一项纳入46 种不同的心脏手术临床预测模型的系统回顾，表明采用外部数据进行验证时，大多数模型的表现较差，区分度的中位百分比变化为-27.1%（四分位数范围：-49.4%，-5.7%）。可能是建模组和验证组人群之间的差异造成的。在建模组人群筛选时往往更加严格，人群的同质性更高，所以模型的表现更好。有趣的是，本研究的结果表明，在外部数据验证中，新列线图模型反而表现出了更高的区分度（验证组AUC=0.744，建模组AUC=0.738）。我们认为外部数据验证组具有更好区分度和净获益率可能是由于建模组和验证组之间的异质性较小。具体来说：（1）建模组和验证组的病例都是进行同一种手术（单纯CABG 而不合并其他心脏或主动脉手术）。（2）两组患者是在同一时期内进行手术的，诊治理念和技术相似。

本模型仅纳入7 个预测因素，使用很方便，更加适用于临床推广。

该模型的局限性：（1）样本量有限，需要进一步扩充：本研究建模组样本量为1 208例，验证组虽是外部多中心数据，但样本量有限，仅为540例，需要更大样本量的数据进行验证。（2）AKI 的诊断标准可能会进一步改进，模型需要更新。

总之，新列线图模型对于心功能不全患者CABG 术后AKI 的预测具有更好的准确性和便利度。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突