右美托咪定滴鼻预防硬膜外分娩镇痛爆发痛的效果观察

计天珍，李锐，朱海娟，刘红霞，张野△

硬膜外镇痛是目前最常用的自主分娩镇痛方法，但随着产程进展，宫缩增强，胎头下降，待产时间增长，部分产妇分娩镇痛效果不理想，出现爆发痛，其发生率可达55.5%［1］。如不对其进行预防和处理，产妇可产生紧张、焦虑情绪，导致交感-肾上腺髓质系统兴奋，产生一系列应激反应，影响子宫胎盘血流灌注，并且可能造成胎儿酸碱平衡紊乱或发生胎儿窘迫［2-4］。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感、抗焦虑等药理学特性，近年来用于产科麻醉中的报道增多。临床多采用静脉或硬膜外途径给药，可辅助增强镇痛、镇静效果，并且对新生儿影响较小［5-6］。右美托咪定滴鼻起效缓慢平稳、安全性高，应用简单方便，生物利用度82%，但用于产妇的报道较少［7-9］。鉴于此，本研究拟探讨右美托咪定滴鼻减轻硬膜外分娩镇痛爆发痛的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月—9 月于安徽省妇幼保健院自主分娩，且要求行分娩镇痛的足月初产妇。纳入标准：美国麻醉医师协会（ASA）Ⅰ或Ⅱ级，单胎、头位，胎儿情况正常，宫颈口扩张至2～3 cm，无窦性心动过缓、无高血压病史、无神经系统及血液系统疾病等内科合并症，肝肾功能正常。排除标准：（1）头盆不称。（2）产道条件异常。（3）有椎管内麻醉禁忌证。（4）妊娠期高血压综合征等产科合并症。（5）产前服用镇痛、镇静催眠药物史。（6）精神类疾病史，认知功能障碍。（7）阿片类和局麻药过敏史。（8）过敏性鼻炎及鼻部结构异常。（9）右美托咪定禁忌证患者。（10）分娩镇痛时间＜4 h。（11）硬膜外神经阻滞不全或分娩镇痛效果不满意，按照爆发痛处理方案治疗后，疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）≥4 分。本研究获本院伦理委员会批准［2017 年（10）号］，产妇或其委托人均签署知情同意书。

1.2 试验分组 试验设右美托咪定滴鼻组（观察组）和对照组，观察组在硬膜外镇痛后给予0.8 μg/kg 右美托咪定滴鼻，对照组给予生理盐水滴鼻。根据预试验（对照组、观察组各20例），对照组的爆发痛发生率为72%，观察组的爆发痛发生率为40%，用GPower 3.1 软件计算每组最小样本量为37 例（采用双侧检验水准α=0.05，检验效能1-β=0.8），以防潜在的排除或退出病例，增加相应病例数，共纳入100例产妇，采用随机数字表法进行分组，每组50例。产妇、分组执行者、麻醉提供者、疗效评估者均采用盲法随机分配方案。

1.3 镇痛方案 所有产妇均例行常规产前检查，进入待产室后，使用心电监护仪（型号：G60E，PHILIPS）循环监测心率（HR）、血压（BP）、脉氧饱和度（SPO2），使用胎儿监护仪（SRF618B5，广州三瑞医疗器械有限公司）持续监测胎心率（FHR），开放外周静脉通路，规律宫缩且宫颈口扩张至2～3 cm，经产科医师评估估计能经阴道分娩者，行硬膜外分娩镇痛。硬膜外分娩镇痛方法：产妇左侧卧位，选L2～3为穿刺点，硬膜外穿刺成功后，向头侧置管4～5 cm，回抽无血液或脑脊液，妥善固定后经硬膜外导管推注试验量1%利多卡因（批准文号：国药准字H50020038，西南药业股份有限公司）5 mL，观察5 min，无局麻药中毒或全脊麻症状后，给予负荷量0.1% 罗哌卡因（进口药品注册证号H20140763，AstraZeneca AB，Sweden）+0.4 mg/L舒芬太尼（批准文号：国药准字H20054171，宜昌人福药业有限责任公司）10 mL，观察15 min 后，乙醇涂擦法测试双侧感觉阻滞平面达T10，产妇VAS 评分＜4 分，则镇痛满意，若VAS 评分仍≥4 分则剔除此病例，排除神经阻滞不全情况的发生。此时（硬膜外镇痛后20 min）观察组给予0.8 μg/kg右美托咪定（批准文号：国药准字H20090248，江苏恒瑞医药股份有限公司）滴鼻。药液用1 mL注射器从右美托咪定注射液中抽取，用0.9%氯化钠稀释至1 mL，每侧0.5 mL，分别分次滴入双侧鼻孔，轻捏两侧鼻翼，1 min内滴完。对照组给予等容量生理盐水滴鼻，滴入方法同观察组。然后连接镇痛泵（型号：ZZB-100，江苏爱朋医疗科技股份有限公司），泵内药液：0.08%罗哌卡因复合0.4 mg/L 舒芬太尼100 mL。给予负荷量10 mL 后隔1 h 启动镇痛泵，设置硬膜外程控间歇式输注（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）+患者自控硬膜外镇痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）方案：脉冲剂量为8 mL/次，脉冲频率1 h/次，PCEA 6 mL/次，锁定时间15 min，极限剂量25 mL/h。第三产程结束后停止给药，产妇送回病房前拔除硬膜外导管。胎儿娩出后用两把血管钳钳夹住近胎儿端的一段脐带，用已肝素化的2 mL 注射器抽取1 mL 脐动脉血行血气分析（血气分析仪型号：ABL9，Radiometer Medical ApS），包括pH、动脉血氧分压［p（O2）］、动脉血二氧化碳分压［p（CO2）］、HCO3ˉ、乳酸（Lac）。

1.4 爆发痛处理方案 嘱产妇，随着产程进展、子宫下段扩张、宫缩加强，出现爆发痛时（VAS 评分＞4 分），可自控按压给药（PCEA）1次，观察15 min后评估。若VAS评分仍≥4分，硬膜外推注1.5% 氯普鲁卡因（批准文号：国药准字H20020079，晋城海斯制药有限公司）6 mL，继续观察10 min后评估。若VAS 评分仍≥4 分，硬膜外再次推注1.5%氯普鲁卡因6 mL，观察10 min 后评估。若效果仍不满意，则重置硬膜外导管，同时此病例剔除本研究。

1.5 观察指标 记录爆发痛发生率、硬膜外镇痛至首次爆发痛发生时间、PCEA 次数、镇痛药总量、产妇满意度和产程时间。记录硬膜外镇痛前（T0）、镇痛后 1 h（T1）、2 h（T2）、3 h（T3）、4 h（T4）、宫口开全时（T5）、胎儿娩出时（T6）产妇的VAS评分、Ramsay 镇静评分、FHR。记录新生儿1 min 和 5 min 时Apgar 评分、脐动脉血气情况以及产妇低血压、窦性心动过缓、滴鼻剂局部刺激、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、尿潴留、运动神经阻滞等不良反应发生情况。

新生儿Apgar 评分标准：以皮肤颜色、心率、弹足底或插管反应、肌张力、呼吸5项体征为依据，每项为0～2分；8～10分为正常新生儿，4～7 分为轻度窒息，0～3 分为重度窒息；1 min评分是窒息诊断和分度的依据，5 min 及以后评分则反映复苏效果与预后。Ramsay 镇静评分标准：1 分，焦虑、烦躁；2分，安静合作；3分，嗜睡、能听从指令；4分，浅睡眠状态，对轻叩眉间反应敏捷；5分，入睡，对轻叩眉间反应迟钝；6分，深睡状态，呼唤不醒；1 分为镇静不足，2～4 分为适当镇静，5～6 分为镇静过度。VAS评分：分值0～10分，0分无痛，分值越高疼痛越明显，10分为不能忍受的剧痛。患者满意度采用数字评分量表：0～3 分，未达到期望，不满意；4～6 分，基本达到镇痛需求，一般满意；7～10分，镇痛效果满意。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用独立样本t检验；重复测量数据比较采用重复测量资料的方差分析。非正态分布的计量资料以M（P25,P75）表示，2 组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 本组100 例产妇中1 例硬膜外神经阻滞不全而重新置管，1 例中途要求退出试验，7例中转剖宫产术，最终纳入91例。年龄20～36岁，平均（25.7±3.2）岁；体质量55～90 kg，平均（70.2±7.8）kg；身高155～175 cm，平均（162.7±4.4）cm；体温（T）＜37.5 ℃，平均（36.9±0.3）℃。2组产妇年龄、体质量指数（BMI）、孕龄、宫颈扩张、ASA 分级比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 产妇爆发痛及产程相关指标比较 与对照组相比，观察组爆发痛发生率显著降低，首次爆发痛发生时间显著推迟，PCEA 次数及镇痛药总量显著减少，产妇满意度显著增高（P＜0.05）；2组产程时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 镇痛评分比较 2组产妇T0时VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），镇痛后各时点（T1～6）VAS 评分均较T0时显著降低（P＜0.05），观察组T1～3时VAS评分低于对照组（P＜0.05），见表3。

Tab.3 Comparison of VAS scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表3 2组产妇镇痛前后不同时点VAS评分的比较（分，±s）

Tab.3 Comparison of VAS scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表3 2组产妇镇痛前后不同时点VAS评分的比较（分，±s）

＊P＜0.05；F组间=38.092＊，F时间=808.500＊，F交互=5.020＊；a与T0比较，P＜0.05

组别nT0T1T2对照组458.04±0.882.42±0.69a2.58±0.78a观察组468.02±1.001.72±0.69a1.85±0.51a t 0.1154.876＊5.242＊组别T3T4T5T6对照组3.00±0.56a3.04±0.64a3.11±0.68a3.33±0.52a观察组2.41±0.72a2.89±0.64a3.00±0.67a3.30±0.47a t 4.344＊1.1430.7860.289

2.4 镇静评分比较 2 组产妇T0时Ramsay 评分差异无统计学意义（P＞0.05），镇痛后各时点（T1～6）Ramsay 评分均较T0时显著增高（P＜0.05），观察组T1～3时Ramsay评分高于对照组（P＜0.05），见表4。

2.5 胎儿与新生儿相关指标比较 2组镇痛前后不同时点FHR 差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。2组新生儿Apgar评分、脐动脉血气分析值差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

2.6 不良反应比较 2 组产妇低血压、窦性心动过缓、皮肤瘙痒、恶心、滴鼻剂局部刺激等不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表7。

Tab.4 Comparison of Ramsay scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表4 2组产妇镇痛前后不同时点Ramsay评分的比较 （分，±s）

Tab.4 Comparison of Ramsay scores at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表4 2组产妇镇痛前后不同时点Ramsay评分的比较 （分，±s）

＊P＜0.05；F组间=67.016＊，F时间=70.049＊，F交互=15.628＊；a与T0比较，P＜0.05

组别nT0T1T2T3T4T5T6对照组451.40±0.502.13+0.34a2.11±0.53a2.02±0.54a1.96±0.52a1.89±0.38a1.87±0.34a观察组461.37±0.492.93±0.49a2.98±0.58a2.50±0.59a2.02±0.49a1.93±0.39a1.89±0.31a t 0.2959.030＊7.465＊4.046＊0.5670.4950.293

Tab.5 Comparison of FHR at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表5 2组镇痛前后不同时点FHR的比较 （次/min，±s）

Tab.5 Comparison of FHR at different time points before and after epidural analgesia between the two groups表5 2组镇痛前后不同时点FHR的比较 （次/min，±s）

均P＞0.05；F组间=1.204，F时间=1.291，F交互=0.628

组别nT0T1T2T3T4T5T6对照组45135.3±6.4133.6±6.4133.4±8.7133.9±10.1132.8±8.7135.4±10.6136.3±10.8观察组46134.6±7.7132.8±6.9133.9±8.9132.3±8.6132.1±10.1133.7±7.9132.8±8.5 t 0.4710.5730.2710.8140.3540.8691.720

Tab.6 Comparison of Apgar scores and blood gas analysis value of umbilical artery between the two groups表6 2组新生儿Apgar评分、脐动脉血气分析值的比较

Tab.7 Comparison of the incidence of maternal adverse reactions between the two groups表7 2组产妇不良反应发生情况的比较 ［例（%）］

3 讨论

分娩疼痛是女性一生中经历的最痛苦的体验与感觉，极度疼痛与分娩过程中的能量消耗会导致产妇极度疲劳、恐惧和焦虑，并可能对产妇产后心理与精神状态产生负面影响［2］。因此，有效的分娩镇痛尤为重要。硬膜外分娩镇痛是目前临床上应用最广泛的阴道分娩镇痛方法之一，可有效缓解分娩疼痛，并且在分娩过程中发生异常情况需要实施紧急剖宫产时，可直接用于剖宫产麻醉。低浓度罗哌卡因复合舒芬太尼是普遍应用的硬膜外分娩镇痛药物，且低浓度罗哌卡因具有运动与感觉神经阻滞分离作用，对母婴影响小，但是产程中仍会出现不同程度的爆发痛，需对其进行预防和处理［10］。右美托咪定具有一定的镇痛和镇静作用，主要作用于蓝斑核内的α2肾上腺素能受体，从而产生镇静、催眠、抗焦虑作用，可提供类似自然睡眠的镇静状态；亦可作用于脊髓及外周α2肾上腺素能受体而产生一定镇痛作用，抑制交感神经系统兴奋，减轻应激反应。有研究表明，右美托咪定可辅助增强分娩镇痛的镇痛、镇静效果，且对新生儿无明显不良影响［5-6］。右美托咪定静脉用药后血药浓度迅速达到峰值，可能引起心动过缓和一过性高血压等不良反应。另外，硬膜外用药需谨慎。右美托咪定经鼻给药起效时间相对缓慢，且具有操作简单、方便、无创、耐受性好的特点；右美托咪定pH 值为4.5～7.0，与鼻腔的pH 值接近，分子质量为236.7 u，具有脂溶性，易于被富含毛细血管网的鼻黏膜吸收［11］。右美托咪定常用滴鼻剂量为1.0～2.0 μg/kg，而用于分娩镇痛的滴鼻剂量有待探讨。本研究从安全、有效的角度考虑，选择0.8 μg/kg右美托咪定作为观察剂量。

本研究结果显示，与观察组相比，对照组爆发痛发生率显著下降，首次爆发痛发生时间显著推迟，镇痛药用量及PCEA次数显著减少，产妇满意度增高，提示右美托咪定滴鼻用于硬膜外分娩镇痛，可以起到一定的辅助镇痛作用，且其镇痛效果优于单纯硬膜外分娩镇痛。关正等［6］研究亦表明右美托咪定可增强硬膜外分娩镇痛效能，减少局麻药用量。李欢欢等［9］在子宫下段剖宫产术连续硬膜外麻醉前应用右美托咪定滴鼻，可预防剖宫产术中牵拉痛，减少补救镇痛次数。

另外，本研究结果显示，2组镇痛后各时点（T1～6）VAS 评分均明显低于镇痛前（T0），Ramsay 评分均明显高于镇痛前（T0）；观察组T1～3时VAS评分明显低于对照组，Ramsay评分明显高于对照组，提示2种分娩镇痛方法均可有效缓解疼痛，且右美托咪定滴鼻组镇痛、镇静效果更优。这与Zhang等［5］的研究结果一致。Yuen等［12］研究显示，1 μg/kg右美托咪定滴鼻后45 min起效，90～150 min达药效峰值。Iirola等［13］研究显示，84 μg右美托咪定滴鼻后平均血药浓度达峰值为 38（15～60）min，半衰期为 114（107～151）min。Li等［14］研究显示，1 μg/kg右美托咪定滴鼻平均起效时间为60（30～75）min。各研究关于右美托咪定滴鼻的药物起效时间与持续时间不完全一致，可能与鼻黏膜纤毛清除机制、鼻腔内存在的酶、给药装置、滴鼻剂剂型、操作者等因素有关。本研究中在PIEB背景输注剂量下，0.8 μg/kg 右美托咪定滴鼻起效时间在1 h内，作用持续至3 h左右。

同时，本研究结果显示，2 组产程时间、FHR、新生儿Apgar 评分、脐动脉血气分析值及不良反应发生率均无明显差异，提示右美托咪定滴鼻用于硬膜外分娩镇痛对产妇及新生儿均无明显不良影响。有研究报道，右美托咪定静脉输注用于硬膜外麻醉下剖宫产术的胎盘转移率为0.68，且多保留在胎盘组织中，可能与其高度亲脂性和胎盘丰富的血运有关，故较少进入胎儿循环［15-16］。亦有相关报道将右美托咪定用于剖宫产术或分娩镇痛中，对新生儿转归无明显不良影响［6，9，17］。而 Palmer 等［18］研究显示，硬膜外分娩镇痛诱导期可出现一过性的胎心减速，考虑与使用阿片药物有关。产程中胎心减速与多因素有关，如羊水过少、宫缩过强、产程进展过快、脐带或胎头受压、使用阿片类药物等。本研究应用小剂量右美托咪定滴鼻，未对新生儿产生明显不良影响。

综上所述，右美托咪定滴鼻用于硬膜外分娩镇痛可降低爆发痛发生率，推迟首次爆发痛发生时间，减少局麻药用量，对产妇和新生儿无明显不良影响。