1例氯吡格雷致严重血小板减少的病例分析

吉顺莉,张春燕,舒 冰

0 引言

随着生活水平的不断提高,冠心病发病率在逐年上升,接受经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)的冠心病患者数量也越来越多。此类患者围手术期需要使用抗凝和抗血小板药物。PCI术后血小板减少时有发生,有的患者甚至出现严重后果。本文通过临床药师参与1例冠心病患者PCI 术后合并血小板减少的诊治过程,分析患者发生血小板减少的可能原因,为临床合理用药及药师开展药学服务提供参考。

1 病例资料

患者,男,70岁,因“胸痛1 d,加重7 h”于2018年6月26日入院。既往有高血压病史30余年,血压最高180/100 mmHg,平素口服“厄贝沙坦氢氯噻嗪片、硝苯地平控释片”控制血压,自诉血压控制可;有糖尿病病史4年,口服“伏格列波糖片”,自诉血糖控制尚可;有吸烟史30年,20支/d。患者1 d前无明显诱因出现胸痛,位于心前区,呈持续性,伴大汗,无恶心呕吐,有头晕,无黑矇,自行服用布洛芬后症状缓解。7 h前患者再次出现胸部不适,位于心前区,持续不得缓解,伴大汗淋漓。急诊查TnI 21.5 μg/L,WBC 10.31×109/L,PLT 177×109/L。心电图:窦性心律;急性广泛前壁心肌梗死;ST-T改变;Ⅰ度房室传导阻滞。入院诊断:①冠心病、急性前壁心肌梗死(killipⅠ级);②高血压病;③2型糖尿病。

急诊予以“阿司匹林300 mg,氯吡格雷300 mg”嚼服,行急诊PCI术,于LAD近中段植入药物支架一枚,局部血流TIMI 3级,但中远段血流未恢复。该患者血栓负荷重,给予替罗非班冠脉内注射并且术后持续静脉滴注36 h,术后给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板,那曲肝素抗凝(用至7月4日),阿托伐他汀调脂稳斑,美托洛尔缓释片控制心室率,培哚普利改善心肌预后,泮托拉唑护胃治疗。

患者7月6日PLT 108×109/L,7月9日PLT 25×109/L,停用阿司匹林和氯吡格雷,7月10日PLT 12×109/L,考虑肝素诱导的血小板减少症,那曲肝素已停用,给予静注人免疫球蛋白0.4 mg/(kg·d)ivgtt qd和重组人血小板生成素注射液15 000 IU ih qd治疗后，患者血小板有所回升,7月14日患者PLT 52×109/L,加用氯吡格雷 75 mg po qd后，PLT再次呈下降趋势,7月22日患者PLT 33×109/L,停用氯吡格雷。7月23日PLT达最低11×109/L,给予静注人免疫球蛋白0.4 mg/(kg·d)ivgtt qd和注射用甲泼尼龙琥珀酸 1 mg/(kg·d)ivgtt qd后PLT逐渐回升,7月25日患者PLT 53×109/L,加用阿司匹林100 mg po qd,7月29日PLT 119×109/L,加用替格瑞洛90 mg po bid后,患者血小板未见下降。8月3日患者病情好转,予以出院,门诊随访未出现血小板减少。住院期间患者的血小板趋势图如图1。

图1 患者住院期间血小板趋势图

2 讨论

2.1 患者出现血小板减少的原因分析 血小板减少定义为血小板计数低于100×109/L或较基线下降 50% 以上。患者入院时血小板计数正常且规律用药,无血液病史,入院后第9天才出现血小板减少,考虑为继发性血小板减少症。常见原因有再生障碍性贫血、脾功能亢进、骨髓增生异常综合征、白血病、系统性红斑狼疮、药物性免疫性血小板减少、类风湿性关节炎、甲状腺机能亢进等。患者既往有高血压和糖尿病,患者无家族病史及血液病史,家属拒绝行骨髓穿刺检查。患者白细胞、红细胞及血红蛋白在正常范围内,查风湿病相关指标阴性,且患者神经系统、泌尿系统等相关检查未见异常,不符合风湿病多系统受累表现,排除风湿病。患者甲状腺功能、肝炎病毒抗原抗体、EB病毒、柯萨奇病毒、TOUCH五项均未见异常,而患者治疗药物包括抗血小板药物和抗凝等药物。综上,排除其他继发性因素,考虑该患者的血小板减少情况可能由药物所致。

患者术中及术后曾使用替罗非班。替罗非班导致血小板减少症发生率为0.5%～2%,一般停药后,平均2.1 d血小板计数可恢复[1]。该患者于6月26日术中及术后使用替罗非班36 h,停药时患者还未发生血小板减少。此外，替罗非班的半衰期为1.5～2.0 h,时间上与患者发生血小板减少事件不吻合,排除替罗非班导致该患者血小板减少。患者入院后给予阿司匹林抗血小板治疗,阿司匹林有致血小板减少的报道[2-3]。该患者第1次血小板减少经过治疗血小板计数回升后,在未使用阿司匹林的情况下再次出现血小板减低,因此排除阿司匹林导致的血小板减少。患者术中使用肝素抗凝,术后使用那曲肝素钙抗凝。应用肝素有时可引起血小板数目减少,即肝素诱导的血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia,HIT)。HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型2种类型,在发生机制、时间、处理和结局等方面存在显著差异[4]。HIT Ⅰ型通常发生在使用肝素后的1～2 d,血小板计数可轻度降低,一般不低于100×109/L,一般为良性过程。该患者血小板降低幅度大,不符合Ⅰ型HIT的特征。HIT Ⅱ型为免疫相关性,主要特征是血小板计数显著降低、伴或不伴有严重血栓栓塞风险。HIT Ⅱ型按照血小板计数下降的时间顺序又可分为3种类型:①经典型HIT(60%),血小板计数显著降低一般发生于使用肝素后的5～10 d;②速发型HIT(30%),患者血小板计数在接触肝素后24 h内迅速降低;③迟发型HIT(10%),患者血小板计数显著降低发生在停用肝素后3周之内。该患者6月26日急诊PCI术中使用普通肝素,术后使用那曲肝素钙至7月4日,7月6日出现血小板减低。根据发生时间可排除速发型HIT。由于初次血小板减少考虑HIT,故停用封管用肝素。患者第1次血小板减少经过治疗血小板计数回升后,在未使用肝素的情况下再次出现血小板减低,因此考虑与肝素关联性不大,但迟发型HIT不能完全排除。另外根据4T′s评分(4T′s HIT Score),该患者得分3分,属于低度可能性。

患者入院后给予氯吡格雷抗血小板治疗。氯吡格雷为噻吩并吡啶类抗血小板药物,可引起血小板减少[5-6]。该患者入院后予以阿司匹林、氯吡格雷和替罗非班抗血小板治疗,那曲肝素钙抗凝。替罗非班和那曲肝素达疗程后停用,后因血小板过低停用两种抗血小板药物,使用静脉注射用人免疫球蛋白和重组人血小板生成素注射液后,血小板数量回升,由于初次血小板下降考虑HIT,加之患者近期支架植入术后,在血小板回升后继续氯吡格雷抗血小板治疗,4 d后血小板再次出现下降趋势。

参照药品不良反应5条评价标准:①患者应用氯吡格雷前血小板正常,应用氯吡格雷12 d后,血小板严重减少,用药与不良反应的出现有合理的时间关系;②氯吡格雷说明书中已有关于血小板减少的不良反应,符合该药已知的不良反应类型;③患者2次血小板减少停用氯吡格雷后，血小板计数都有所回升,尤其第2次停用氯吡格雷后，血小板恢复至正常,符合停药后反应减轻直至消失;④患者第1次血小板减少经治疗回升以后，继续使用氯吡格雷后，再次发生血小板严重减少,符合再次使用可疑药品再次出现同样反应;⑤该患者使用的可能致血小板减少的药物有替罗非班、肝素、那曲肝素和阿司匹林,临床药师通过分析,可排除替罗非班和阿司匹林,肝素类药物的可能性也很低,但不完全排除。该患者符合药品不良反应评价标准5条中的4 条,故该患者血小板减少与氯吡格雷的关联性评价为很可能。

2.2 氯吡格雷导致血小板减少的原因 氯吡格雷属于噻吩并吡啶类抗血小板药物,与噻氯匹定化学结构极为相似。噻吩并吡啶类抗血小板药物是较常见的可诱发血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)药物[7]。噻氯匹定已被认为与TTP相关,其发生率大约为1/5 000～1/1 600。自1998年在美国上市以来,氯吡格雷相关的TTP陆续有所报道。氯吡格雷诱导的TTP发生率为1/26 000～1/8 500[7]。1998-2011年,美国FDA共接收到氯吡格雷相关TTP报告197例[8]。

TTP是一种原发性血栓性微血管病,通常表现为既往体健的个体发生严重微血管病性溶血性贫血(Microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)和血小板减少。TTP的典型五联征为:血小板减少、微血管病性溶血、神经精神症状、肾损害和发热。并非所有患者均有五联征表现,有的学者认为，存在MAHA、血小板减少和神经精神状态异常3种表现就可诊断为TTP[9]。然而该患者仅有血小板减少一项表现,没有发生溶血性贫血、乳酸脱氢酶升高或肾功能受损,因此，判断该患者血小板减少为氯吡格雷诱导的TTP证据不足。

国外已经报道了几例氯吡格雷导致的孤立性严重血小板减少症,证明氯吡格雷不仅与TTP相关,还与孤立性血小板减少症相关[10-12]。几例患者血小板减少在停用氯吡格雷并使用糖皮质激素和(或)免疫球蛋白治疗后恢复正常[13]。因此，考虑为免疫相关性血小板减少,可能由氯吡格雷相关血小板自身抗体引起[7]。

2.3 患者血小板减少后的药物治疗和监护 患者发生第2次血小板减少后,临床药师建议停用氯吡格雷,同时注射用甲泼尼龙琥珀酸和静注人免疫球蛋白进行治疗,医生采纳。静注人免疫球蛋白为异体蛋白,用药过程中，可能会发生过敏反应,临床药师建议减慢滴速。大剂量激素治疗过程中，患者易发生消化道出血、电解质紊乱、血压和血糖升高。临床药师对该患者进行了重点监护,通过调整药物及剂量，使血压波动于123～148/74～90 mmHg,餐后血糖波动于9.0～12.0 mmol/L,血钾在正常范围内,并叮嘱患者出现便秘应及时告知医生,以防用力导致颅内压增高引起颅内出血。由于两种药物均会增加血液黏稠度,临床药师建议尽量缩短使用时间,建议医生静注人免疫球蛋白使用3 d后，情况好转即可停用,甲泼尼龙在血小板达正常范围内逐渐减量停用,同时监测患者凝血指标和心肌标志物,患者未发生血栓事件。患者接受治疗后，血小板计数有所回升,考虑该患者近期植入药物支架,处于血栓高发阶段,7月25日患者血小板53×109/L,建议医生加用阿司匹林,7月29日血小板计数达119×109/L,建议加用一种非噻吩并吡啶类药物替格瑞洛抗血小板治疗[14],并密切关注血小板计数,医生采纳意见。患者加用替格瑞洛后血小板计数未下降。患者病情好转,予以出院,门诊随访未发生血小板下降。

3 小结

本例患者因急性心肌梗死入院,采用多种药物抗栓治疗,治疗期间出现血小板进行性减少。笔者作为心内科临床药师,出于职业敏感性,及早判断患者出现血小板减少很可能由氯吡格雷引起,并与医生协商,给出治疗建议,同时进行药学监护,患者最终未发生大出血或再梗死,血小板数量逐渐恢复正常。作为临床药师,在实际临床工作中要善于发现问题,加强沟通,才能在临床工作中发挥专业优势,为患者合理用药保驾护航。