康莱特注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的系统评价再评价

李泽云，郭泽怀，蓝清霞，孙哲，曹洋

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广东 广州 510405

国际癌症研究机构在2021年初发布的癌症报告显示[1]，2020年全球肺癌新发病例预测约220万例，死亡约180万例，分别居恶性肿瘤新发病例第二位(11.4%)及死亡病例第一位(18.0%)。在中国，肺癌发病率及死亡率约为17.9%和23.8%，均远超其他癌种。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌组织类型的80%～85%，2年生存率约为42%，由于有57%的肺癌患者存在转移，其5年相对生存率仅为6%，而局限期肺癌的5年生存率则能达到59%[2-3]。因此寻找一种抗癌及抗转移的替代或补充治疗有重要的意义与价值。

中医药在减少肺癌复发与转移、减轻治疗副作用、提高患者生活质量及延长寿命上发挥了积极的作用[4]。康莱特注射液作为我国自主研发的抗癌辅助药品，主要成分是从薏苡仁中提取的薏苡油，单独应用及与化疗、靶向治疗联合应用均具有抗癌及协同作用，属于双相广谱抗癌药[5]。近年来，针对康莱特注射液的临床研究不断增加，在此基础上康莱特注射液治疗非小细胞肺癌的系统评价也逐年增加。但相关证据不一，如一项评估了1 615例NSCLC患者的Meta分析显示[6]，康莱特注射液联合化疗治疗在降低CD8+T淋巴细胞水平显示出了显著的临床获益。而另一项研究结果显示[7]，联合疗法与单纯化疗相比，对CD8+T淋巴细胞水平无明显影响。且近年来基于康莱特注射液联合化疗治疗NSCLC相关随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)的SR、Meta分析由于报告的不规范以及对方法学理解的不够透彻，存在循证医学证据质量较低或参差不齐等问题，不利于发挥其临床指导作用。因此，对于康莱特注射液联合化疗的SR/Meta分析进行质量评价显得尤为重要。系统评价(systematic review，SR)、Meta分析除了为临床工作者提高证据支持以指导临床实践，也是制定指南的重要文献基础[8]。目前国内外尚缺乏此方面的相关研究。因此，本文将采取PRISMA声明、AMSTAR 2工具及GRADE方法对已发表的康莱特注射液联合化疗的SR/Meta分析进行评价，以明确其发展现状和存在的相关问题，从而获得高质量的证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 所有关于康莱特注射液联合化疗治疗肺癌的SR/Meta分析。

1.1.2 研究对象 病理学或细胞学诊断为“肺癌”的患者，不限定其种族、年龄、性别和发病时间。

1.1.3 干预措施 试验组为康莱特注射液联合化疗，对照组为化疗。

1.1.4 结局指标 ①疗效评价指标：客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)、疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)、生活质量改善率、疼痛缓解率和体质量上升率等；②评价免疫功能指标：免疫分子 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等；③评价不良反应指标：胃肠道反应、白细胞下降、血小板下降等不良反应发生率。

1.2 排除标准①非中、英文文献；②重复发表的文献(剔除信息不全或较陈旧的一篇)；③会议摘要；④文章内容获取不完整者；⑤数据无法提取者。

1.3 文献检索策略

计算机检索EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Clinical Trials、CNKI、VIP 和 Wang Fang数据库，将主题词和自由词进行组合并结合不同数据库的基本特征以完成检索工作。中文检索词为“肺癌”AND(“康莱特”OR“薏苡仁油注射液”)AND“化疗”AND(“Meta分析”OR“荟萃分析”OR“系统评价”)等；英文检索词为“Lung cancer”AND(“Kanglaite injection”OR“Coix seed injection”)AND “chemotherapy” AND(“Meta-analysis”OR“systematic review”)等。检索时限设为建库至2020年12月。此外，对相关文献的参考文献进行补充检索。使用endnote软件8.2版管理文献资料。

1.4 文献筛选与资料提取

由两人(李泽云、郭泽怀)独立完成筛选文献、提取资料和交叉核对的工作，若有争议，应请第三方(蓝清霞)协助判定，同时及时与作者沟通获取完整的原始资料。资料主要提取的内容是第一作者及发表年份、文章类型、纳入的原始研究数量、患者例数、基金支持、方法学质量评价工具等。

1.5 评价方法

1.5.1 报告质量评价

采用PRISMA声明[9]评价纳入的SR/Meta分析的报告质量，根据作者是否做出报告，对每一条目进行判断并完成相应的记录。

1.5.2 SR/Meta

采用最新研发的质量评价工具AMSTAR 2(2017)[10]评估纳入系统评价的方法学质量。该量表共有16个条目，条目1：研究的问题和纳入标准包括PICO；条目2：有预先发表的方案，研究与方案无明显偏倚；条目3：解释纳入的研究设计类型；条目4：使用全面的检索策略；条目5：重复筛选研究；条目6：重复提取数据；条目7：提供排除文献的清单，且说明理由；条目8：详细描述纳入研究；条目9：使用合理的工具逐一评估偏倚风险；条目10：报告纳入研究的基金来源；条目11：使用恰当的方法统计合并结果；条目12：在结果中说明偏倚风险的影响；条目13：在讨论中说明偏倚风险的影响；条目14：在讨论中合理解释异质性；条目15：充分调查发表偏倚，并讨论其可能的影响；条目16：报告潜在的利益冲突；Y：完整报告；PY：部分报告；N：未报告。其中条目2、4、7、9、11、13、15为关键条目[11]。根据关键条目的得分情况，完成对总体质量的分级。

1.5.3 证据质量评价

采用GRADE系统[12]对所纳入SR/Meta分析的结局指标(部分文献根据实际情况进行亚组分析)进行证据质量分级，以判断对效应估计值正确的把握程度。随机对照试验(RCT)被预设为“高级”证据，而降低证据质量的因素主要为局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5个方面，并据此进行降级处理，其中规定“极低级”为降3级，“低级”为降2级，“中级”为降1级[11，13]。

2 结果

2.1 献筛选流程及结果

根据纳排标准逐层筛选出15篇文献，通过阅读全文，排除重复研究的文献2篇[14-15]，排除涉及联合靶向[16]、放疗[17]等其他治疗手段的文献各1篇，最终纳入11篇文献[6-7，18-26]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of the systematic literature search and selection

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的11篇SR/Meta分析，中文文献7篇[6，18，20-24]，英文文献4篇[7，19，25-26]；发表时间为2013 ～ 2020年；其中有 5 篇文献[6-7，23，25-26]有基金支持。纳入原始研究数量为10～34个；样本量为687～2 974人。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic information of included studies

2.3 主要结局指标

2.3.1 评价疗效指标

纳入文献系统合并分析了康莱特注射液联合化疗的ORR、DCR、生活质量改善率、1年生存率、中位生存时间、疼痛缓解率、体质量上升率。所有文献[6-7，18-26]均报道联合疗法显著提高NSCLC治疗的ORR；3篇文献[7，25-26]报道联合疗法显著提高NSCLC治疗的DCR；10篇文献[6-7，18-23，25-26]报道康莱特注射液联合化疗生活质量改善率优于单用化疗；在生存期方面，分别各有1篇报道康莱特注射液联合化疗可提高1年生存率和延长中位生存时间[25-26]；在疼痛缓解[23]和体质量上升[18]方面，各有1篇报道康莱特注射液联合化疗较单用化疗更好。

2.3.2 评价免疫功能指标

各有 4 篇[6-7，22，24]和 5 篇文献[6-7，22，24-25]报道了康莱特注射液联合化疗可有效减缓患者外周血中CD3+、CD4+的下降。共3篇文献报道了CD8+，其中徐晓卫[6]报道联合疗法较单纯化疗可降低CD8+T淋巴细胞水平，且两组之间差异有统计学意义；而张曙红[24]、WEN J[7]则报道两组在CD8+T淋巴细胞水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。共4篇文献[6-7，22-25]报道了康莱特注射液联合化疗可提高CD4+/CD8+T淋巴细胞水平。仅1篇文献[7]报道NK细胞计数，结果表明联合使用可有效提高NK细胞计数。2篇文献[7，24]报道免疫球蛋白，结果表明康莱特注射液联合化疗可有效提高IgA、IgG水平，但在IgM方面，WEN J[7]的结果表明，联合疗法亦可提高IgM水平，而张曙红[24]则报道两组差异无统计学意义(P=0.07)。

2.3.3 评价不良反应指标

9 篇文献[6-7，18-22，25-26]报道了康莱特注射液联合化疗的相关不良事件，绝大多数指出康莱特注射液联合化疗相对单用化疗可降低不良事件的发生率，其中 9 篇文献[6-7，18-22，25-26]均报道了胃肠道反应，6篇文献[6-7，20-21，25-26]报道了白细胞下降发生率，2篇文献[7，21]报道了血小板下降发生率，1篇文献[7]报道了粒细胞下降发生率。而HUANG X[25]报道两组在肝损害、神经毒性、低血红蛋白症、血小板下降及脱发等不良反应发生率等方面无明显差异；此外，WEN J[7]还报道两组在肝肾损害发生率方面差异无统计学意义。

2.4 纳入系统评价的质量评价

2.4.1 文献报告质量评价

采用PRIMSA条目对纳入的SR/Meta分析进行质量评价，27个条目具体评估见表2、图2。纳入SR/Meta分析的PRISMA得分在17.5～27分之间，平均得分(23.14±2.75)分。

表2 纳入系统评价报告质量评估（基于PRIMSA报告清单）（分）Table 2 Evaluation of the quality of reports included in the literature（based on the PRIMSA report list）

（续表2)

图2 纳入研究文献的PRIMSA各条目评分雷达图Figure 2 Radar chart of the scores of PRIMSA items included in the research literature

2.4.2 方法学质量评价结果

16个条目的评价结果具体见表3。基于AMSTAR 2方法学质量等级评价标准，只要有超过1个重要领域存在缺陷，即可评定为极低质量；1个关键条目不符合，即可评定为低质量。纳入的11篇SR/Meta分析，有9篇[6，18-25]均不满足关键条目2，且关键条目7均存在缺陷；1篇[26]关键条目4、7存在缺陷，故此10篇纳入文献可信度评价均为极低质量。1篇[7]有一个关键条目(条目7)存在缺陷，故可信度评价为低质量。

表3 纳入系统评价的方法学质量评估（基于AMSTAR 2工具）Table 3 Methodological quality assessment for inclusion in the literature（based on the AMSTAR 2）

2.4.3 证据质量评价结果

本研究纳入的SR/Meta分析，共76个结局指标应用Meta分析，运用GRADE系统对每个结局指标进行证据质量评价。结果显示，共有17个结局指标证据质量为极低质量，27个为低质量，32个为中等质量。GRADE质量等级评价结果见表4。评价疗效指标中，共有11个研究的结局指标评价ORR，中、低、极低质量结局指标分别为8、1、2个；共有3个研究的结局指标评价DCR，均为中质量结局指标；共有10个研究的结局指标评价生活质量改善率，中、低、极低质量结局指标分别为6、2、2个；而所纳入的文献对疼痛缓解率、体质量上升率、1年生存率及中位生存时间的描述甚少，分别仅有1篇，其中体质量上升率为低质量结局指标，其余为中质量结局指标。评价免疫功能指标和评价不良反应指标详见表4。

表4 GRADE质量等级评价结果Table 4 GRADE quality grade evaluation results

（续表4)

3 讨论

康莱特注射液作为双向抗肿瘤中成药，一方面能抑制肿瘤的生长与转移，另一方面有良好的提高生存质量、免疫功能和改善血象的作用，其作用环节主要是阻断细胞周期中G2与M时相细胞，从而减少有丝分裂，抑制细胞增殖及导致细胞凋亡，以及抑制肿瘤新生血管生成，调节细胞因子水平和逆转多药耐药等[26-27]。越来越多的研究证实[28-29]，康莱特注射液联合化疗可起到明显协同增效甚至减毒的作用。本文中纳入的SR/Meta分析结果显示，康莱特注射液联合化疗相比单纯化疗疗效显著，患者免疫力提高，而在不良事件方面，联合使用未增加不良事件发生率甚至可以起到减毒作用，显示出良好的安全性。

本研究纳入的SR/Meta分析大多采用临床试验评价工具进行偏倚评估，如Cochrane偏倚风险评价工具和JADAD量表，以上工具均得到了许多学者的认可，能一定程度反映临床数据的有效性、可用性以及得出结论的可靠性[30]。然而，各个SR/Meta分析仍待系统、全面地评估，以期获得更为集中、更高质量的证据。由PRISMA声明、AMSTAR2和GRADE评价结果可知，所纳入的SR/Meta分析在方法学质量上存在着以下的问题。PRISMA声明和AMSTAR 2量表评价结果显示，纳入文献中普遍含有一定程度的报告缺陷，总体方法学质量仍有很大的上升空间。因此，建议进行相关研究时，要预选设计规范合理的研究方案，注册计划书并严格遵循；对研究设计的选择进行详细的说明，初筛和复筛过程中，纳入文献均应以PICO为原则，并对排除的文献提供清单及理由；采取其他分析以评估发表偏倚和异质性；公开资金来源以及潜在利益冲突处理方式，以此维护研究的透明性，保障研究质量。由GRADE证据质量评价结果可知，目前康莱特注射液联合化疗治疗NSCLC的结局指标证据整体质量仍不高。其中局限性和不一致为影响证据强度的主要因素，说明纳入原始RCT研究质量较低，各研究间存在较大异质性较大，且未给出合理解释。这提示实际临床疗效可能与研究结果间存在一定的差异。因此，临床研究中需要尽可能提高原始研究质量，同时严格要求研究方法的规范性，以得出更客观真实的证据支持。

结局指标的选择以及评估方法对于报告的结果至关重要，甚至决定了研究的价值。本文以ORR、DCR、生活质量改善率、1年生存率、中位生存时间、疼痛缓解率及体质量上升率作为评价疗效指标，以免疫分子CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞计数及免疫球蛋白IgA、IgG、IgM作为评价免疫功能指标，以胃肠道反应、白细胞下降发生率、血小板下降发生率、粒细胞下降发生率、神经毒性、低血红蛋白、脱发及肝肾损害发生率作为评价不良反应指标。纳入的11篇文献的结局指标提示康莱特注射液联合化疗可提高NSCLC治疗的ORR、DCR及提高患者生活质量，有9篇文献报告联合使用不增加毒性反应，甚至具有减毒作用，在生存期、疼痛缓解、体质量上升及提高免疫功能方面报告较少。这提示临床研究者对疗效的评价除了重视疾病的控制情况外还应该关注患者的免疫功能情况，以及需要重视评价不良反应指标，合理地应用不同的结局指标以不断提高研究的可信度并进一步探索康莱特注射液联合化疗的临床价值。

本研究的局限性包括纳入的SR/Meta分析数量相对有限且质量参差不齐，或许影响研究结果的准确性；再者，作者进行了广泛的文献检索，但因语种限制，未对小语种数据库进行检索，不能保证全面纳入所有符合的文献。

综上，目前康莱特注射液联合化疗治疗NSCLC的SR/Meta分析整体方法学质量水平仍有待提高，证据强度需要进一步加强，以保障康莱特注射液联合化疗临床研究的可靠性和完整性。因此，建议临床试验人员以严谨而认真的态度完成实验设计部分，保证实验从设计、实施到报告均体现科学性，同时可以通过加强对系统评价分析相关人员方法学、质量评价等方面的培训，提高SR/Meta分析的质量，从而为临床治疗方案制定者提供更高水平的循证医学证据。