基于CiteSpace的鳞状非小细胞肺癌维持治疗相关文献可视化分析

王丹丹，侯炜

中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053

目前，肺癌是美国癌症主要的死亡原因，5年生存率约为20.5%[1]。肺癌分为非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。非小细胞肺癌占肺癌病例的85%以上，是最常见的一种肺癌，可将其进一步分为腺癌(占非小细胞肺癌的40%)和鳞状细胞癌(占非小细胞肺癌病例的30%)[2]。

晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗包括基于铂类药物的双重疗法[3]。经过4～6个周期的一线治疗后，没有表现出疾病进展的患者可以选择观察等待(无需特定的抗肿瘤方案以及随访)或维持治疗[4]。相关研究表明完成一线治疗后，无疾病进展且身体状况良好的患者选择毒性低、疗效好的药物进行维持治疗可获得更大生存获益，改善生活质量[5-6]。

维持治疗是指在初始化疗周期结束时，患者肿瘤得到控制后，通过给予额外的药物来延长治疗持续时间的治疗策略[7]。一般在没有显著毒性的情况下，应进行维持治疗直到疾病进展，也可称之为“巩固治疗”。在晚期肺腺癌治疗中，用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs)及培美曲塞等药物进行干预的维持治疗取得了较好结果，但是肺鳞癌患者生存率没有因为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)抑制剂的出现有所升高，有关肺鳞癌维持治疗的报道较少。本文旨在运用可视化分析的手段，对目前发表的关于肺鳞癌维持治疗的文献进行汇总，了解目前该研究领域的现状，为肺鳞癌的维持治疗提供一些新思路。

1 研究方法

1.1 文献来源与检索方式

文献来源：Web of Science Core Collection(WoSCC)数据库，英文主题词搜索条件为(“squamous cell lung cancers” OR“lung squamous cell carcinomas”OR“LSqCC”OR“LSCC”)AND(“maintenance therapy”OR“maintenance treatment”OR“Maintain Therapy”OR“maintaining treatment”)。

时间跨度：2016年1月至2020年12月，索引：SCI-EXPANDED。于WoSCC中以纯文本的格式导出检索结果的全记录(包含全部作者、标题、来源期刊、关键词)与引用的参考文献。检索及下载数据工作在1天内完成(2021年3月17日)，避免由于每天更新数据库而产生的变化。

1.2 分析方法

使用CiteSpace 5.7.R2绘制国家和机构合作图谱、关键词共现图谱及期刊共被引图谱，在图谱中，节点分别代表国家、机构、关键词或共被引期刊，各个节点之间的链接通常代表合作或共被引关系。根据不同年限，节点和连线的颜色会发生变化。CiteSpace软件能够展示文献之间的趋势和动态，并提取出研究领域的关键节点。

2 研究结果

2.1 一般结果和年度发文量

经检索获得关于Sq-NSCLC相关文献共192篇，其被引频次共计3 698次，平均引用次数是19.26次，h-index：23。如图1所示，在2016-2020年期间，Sq-NSCLC的维持治疗相关研究平均每年的论文数为38.4篇，2017年为发文高峰年。

图1 2016～2020年Sq-NSCLC维持治疗相关研究的年度发文情况Figure 1 Annual publications of Sq-NSCLCLSCC maintenance therapy studies from 2016 to 2020

2.2 可视化分析

2.2.1 国家和机构分布

用CiteSpace软件生成国家合作(图2，N=46、E=95)图谱和机构合作(图3，N=56、E=85)图谱。共有46个国家或者地区，56个机构的研究人员发表了关于Sq-NSCLC维持治疗的文章。表1和表2中列出了对该领域研究贡献最多的前5个国家和机构。在该领域中发文量最多的是美国(USA)(63篇)，中国(CHINA)(52篇)排在第二位，其次是日本(JAPAN)(41篇)。中心性(Centrality)是判

定网络中节点重要性的指标，是节点重要性的量化指标。在本研究中，中心性排名较高的是俄罗斯(RUSSIA)(0.64)、澳大利亚(AUSTRALIA)(0.5)、韩国(SOUTH KOREA)(0.28)。按机构排名时，美国的Eli Lilly公司(Eli Lilly&Co)(0.34，11篇)中心性及发文量均最高，中国上海交通大学(Shanghai Jiao Tong Univ)(0.27，6篇)位于中心性第二位和发文量第三位，中山大学(Sun Yat Sen Univ)(7篇)位于发文量第二位，韩国成均馆大学(Sungkyunkwan Univ)(0.2)位于中心性第三位。

图2 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗研究领域国家合作图谱Figure 2 Map of national cooperation in the field of Sq-NSCLC maintenance treatment from 2016 to 2020

图3 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗研究领域机构合作图谱Figure 3 Map of institutional cooperation in maintenance therapy of Sq-NSCLC from 2016 to 2020

表1 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗研究领域中心性和发文量前5位的国家Table 1 Top 5 countries in terms of centrality and number of papers published in the field of maintenance treatment of SQ NSCLC from 2016 to 2020

表2 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗研究领域中心性和发文量前5位的机构Table 2 top 5 institutions in the field of maintenance treatment of SQ NSCLC in terms of centrality and number of papers published from 2016 to 2020

2.2.2 关键词可视化分析

关键词共现分析可对研究热点进行展示，出现频次较高的关键词往往是该领域的主要研究方向。由图4和表3可以看出，在研究方式中使用最多的是双盲(double blind)、临床试验(clinical trial)，用药多采用化疗(chemotherapy)、贝伐单抗(bevacizumab)、顺铂(cisplatin)、培美曲塞(pemetrexed)、卡铂(carboplatin)、以及生长因子受体(growth factor receptor)、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor)；关注的指标为生活质量(quality of life)，研究人群多为老年(elderly)患者。

图4 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗研究领域关键词共现图谱Figure 4 Keyword co-occurrence map of Sq-NSCLC maintenance treatment from 2016 to 2020

表3 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗研究领域中心性和频次排名前10的关键词Table 3 Top 10 keywords of centrality and frequency in Sq-NSCLC maintenance treatment from 2016 to 2020

2.2.3 共被引期刊

共被引是指两本期刊共同被后来一篇或多篇文献所引用的现象。图5中圆环反映下载的期刊被引情况，次数越多，圆圈越大，颜色随着年份变化发生改变。表4中我们列举了在该领域被引频次最高和中心性最强的前5本期刊。ANTICANCER RES(0.52，IF=1.994)中心性排名最高，其次是NATCOMMUN(0.46，IF=12.121)，第三名是CANCER DISCOV(0.43，IF=29.497)。J CLIN ONCOL(155，IF=32.956)被引频次最高，其次是NEW ENGL J MED(131，IF=74.699)和 LANCET ONCOL(113，IF=33.752)。

图5 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗领域被引期刊可视化图谱Figure 5 Visualization Atlas of cited journals in the field of Sq-NSCLC maintenance therapy from 2016 to 2020

表4 2016～2020年在Sq-NSCLC维持治疗领域中心性和频次排名前5的被引期刊Table 4 Top 5 cited journals in the field of Sq-NSCLC maintenance therapy from 2016 to 2020

3 讨论

由于肺鳞癌在非小细胞肺癌中占比较少，其相关研究也较少，从2016～2020年发文量可以看出，学者对该领域的关注度普遍不够。因此，提示该研究领域具有可挖掘性。俄罗斯、澳大利亚、韩国节点周围有紫色圆环，证明这几个国家中心性较高。但是不同国家和机构之间相对独立，连线较少，证明各个国家和机构之间合作较少。此外，期刊Journal of Clinical Oncology、New England Journal of Medicine上发表的文章研究者认可度较高，学者在学习和发表相关领域文章或时可优先考虑以上期刊。

本研究通过关键词共现分析，明确了目前关于肺鳞癌研究领域的主要研究方向，目前西医维持治疗肺鳞癌的主要方法是化疗和靶向治疗，能够延长患者生存期[8]。经过查阅文献可知，目前常用的维持治疗药物主要为紫杉醇类、吉西他滨或厄洛替尼、替吉奥(S-1)等[9]。BELANI等[10]和邵江河等[11]均证实了紫杉醇类药物用于维持治疗的疗效，分别能够延长中位无进展生存期3.75个月和3.3个月。PEROL等[6]和IKEDA等[12]证明了吉西他滨或厄洛替尼维持治疗可显著减缓肺癌的疾病进展。SUZUKI等[13]和AKIYAMA等[14]发现了S-1维持治疗可能是肺鳞癌患者的一种可行的治疗选择。

虽然有证据证明了化疗维持治疗的效果显著，但其毒副作用可随着维持治疗进一步蓄积，最终患者将无法耐受，影响后续二线治疗效果。并且在经济方面，靶向药物带来的经济负担也影响着患者的生存质量。目前，中医药在维持治疗过程中的应用逐渐得到重视[15]，研究表明中医药维持治疗能减轻患者经济负担并且提高病灶稳定程度，减少复发转移，调节机体免疫功能，提高患者生存质量，延长患者生存期[16]。有研究显示中医维持治疗对疾病进展时间(time to progression，TTP)和总生存期(overall survival，OS)的疗效与维持化疗相似，并且与化疗相比，中医药维持治疗可以显著改善患者生存质量[17]。另有证据显示，肺复康方维持治疗是一种经济安全的选择，在延长无进展生存期、维持卡氏评分方面有显著效果[18]。

在中医理论中，肺癌多表现为正虚邪实，邪正相争，中晚期患者多存在气血亏虚，阴津耗损。治疗时多应用半枝莲、白花蛇舌草解毒散结，丹参、赤芍活血化瘀止痛，百合、麦冬滋阴润燥，西洋参、黄芪、党参等益气扶正治疗本病，通过提高患者免疫功能，缓解患者炎症反应等改善患者生存质量。中医药维持治疗一般持续到疾病的进展、药物毒性或者患者不可耐受时，目的是在不影响患者生存质量的情况下延缓疾病进展和延长患者生存期。在未来的研究过程中，应更加重视中医药治疗肺鳞癌药物的研究，为肺鳞癌患者的生存提供更多可能。国外对中医药疗效研究较少，国内仅重视中医药的临床应用，缺乏高质量的循证医学证据，这是中医药向国外市场推广的瓶颈。本研究未提取到高频次的中医药相关的关键词，证明目前关于中医药治疗肺鳞癌维持治疗研究较少，国内学者应进一步发挥中医药优势，体现中医药特色，开展更多的随机对照临床试验，为中医药治疗肺鳞癌维持治疗提供更多的高质量循证证据，为中医药的推广做贡献。