贞芪六君抑癌汤配合mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗晚期转移性结直肠癌临床疗效分析

杨忠明，曾瑞，李五生，杨晓辉，邹晓燕，李静，杨叶青，董娅，刘丽，何珩，王杰，杨露银，田园，衡鑫，刘虹，吴亚玲，邹心怡，沈程明

1.西南医科大学附属中医医院肿瘤科，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属中医医院肛肠科，四川 泸州 646000；3.西南医科大学中西医结合学院，四川 泸州 646000

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的发病率和死亡率均呈不断上升趋势。据最新报告显示，至2020年全世界新发癌症病例1 930万例，其中CRC病例193万，全球癌症死亡病例1 000万例，其中CRC死亡病例94万；国家癌症中心报告显示2020年中国新发癌症病例457万例，其中CRC新发病例56万；癌症死亡病例300万例，其中CRC死亡病例29万[1]。由于多数CRC患者在确诊时已进展为转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)，往往只能选择化疗或者联合靶向治疗；其中mFOLFOX6联合贝伐珠单抗(Avastin)或者西妥昔单抗(Cetuximab)(推荐K-ras、N-ras、BRAF基因野生型)已经成为标准治疗方案[2]。由于晚期结直肠癌往往会出现脾肾亏虚，我们常常采用经典方六君子汤加味以发挥健脾益肾作用。本研究回顾性分析贞芪六君抑癌汤配合mFOLFOX6方案联合贝伐珠单抗治疗晚期转移性结直肠癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月到2020年9月在西南医科大学附属中医医院诊断为晚期转移性结直肠癌住院患者共76例，采取回顾性分析方法观察本院肿瘤科经验方贞芪六君抑癌汤配合mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗晚期转移性结直肠癌的临床疗效，研究对象分为试验组(n=39)和对照组(n=37)。方案经过西南医科大学附属中医医院伦理委员会批准(伦理批号：KY2020201)。

1.2 病例选择标准

1.2.1 西医诊断、分期及中医辨证标准

所有病例均为晚期转移性结直肠癌患者，并且经病理组织学或细胞学证实，分期根据美国癌症联合委员会标准确定为晚期转移性结直肠癌者。中医辨证为脾虚证型，表现为腹胀、腹痛，纳差、乏力、面黄、憔悴、便溏，舌淡红、苔薄白、脉滑[3]。

1.2.2 纳入标准

①符合上述西医诊断、分期及中医辨证标准者；②具备化疗指征且可耐受；③生存期预计超过3个月；④年龄≤80岁，卡氏评分(karnofsky performance status，KPS)＞60分；⑤至少有一个经CT或MRI检查显示有可测量的病灶，其最长直径≥10 mm；⑥病例随访资料完整。

1.2.3 排除标准

①脑转移者病灶大于两个或单个直径＞2 cm，伴明显脑水肿或者脑室、脑干侵犯；②心、肝、肾功能严重障碍者；③对治疗药物过敏者；④孕期或者哺乳期者；⑤凝血异常具有出血倾向者；⑥精神失常者。

1.3 治疗方法

试验组和对照组均给予mFOLFOX6方案：奥沙利铂85 mg/m2，ivgtt，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，ivgtt，第1天；5-FU 400 mg/m2，微量泵静脉泵入，第1天，1 200 mg/m2/d×2天(46～48小时总量2 400 mg/m2)持续ivgtt；贝伐珠单抗5 mg/kgⅣ，第1天。试验组化疗前1天采用贞芪六君抑癌汤(女贞子30 g，黄芪30 g，人参10 g，茯苓30 g，白术20 g，陈皮12 g，姜半夏12 g，薏苡仁30 g，砂仁8 g，当归15 g，红豆杉3 g，喜树果3 g，白花蛇舌草30 g，建曲20 g，麦芽30 g，甘草6 g)煎服，每天1剂，至化疗全部疗程结束。中药每剂煎成600 ml，化疗前1天按早、中、晚各温服200 mL。化疗每2周为1周期，共12周期，完成12周期后观察两组疗效。

1.4 观察指标

观察两组治疗后的临床疗效，包括客观缓解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)；两组治疗后发生的化疗相关不良反应；两组治疗前后体力状况KPS评分变化。

1.5 疗效判断指标

参照RECIST实体瘤标准1.1版评价[4]，分为完全缓解(complete response，CR)：经影像学证实肿瘤病灶完全消失达1月以上；部分缓解(partial response，PR)：经影像学证实其肿瘤最大直径与肿瘤最大垂直直径的乘积缩小达到50%以上；病情稳定(stable disease，SD)：经影像学证实肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积缩小小于50%，增大小于25%；疾病进展(progressive disease，PD)：出现一个或多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积大于25%。客观缓解率ORR为CR+PR病例数与总例数的百分比，疾病控制率DCR为CR+PR+SD的病例数与总例数的百分比，化疗12周期后评价疗效。不良反应评价按照NCI-CTC 4.0毒副反应标准，共分为4级。生存质量评估根据KPS评分进行，不良反应和生活质量均在第6周期治疗后评价疗效。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行处理，定量资料采用±s描述，组间比较使用t检验，定性资料采用例数和率(%)描述，组间比较采用χ2检验或连续性校正χ2检验，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者均有进食辛辣或者高脂血症史，或者具有长期饮酒史。两组患者治疗前性别、年龄、身体质量指数、KPS评分、病理类型、分期等资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。其中试验组男27例，女12例；年龄26～75(52.62±6.06)岁；对照组男26例，女11例；年龄27～75(52.96±6.28)岁。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of two groups

2.2 近期疗效评价

两组患者化疗12周期后评价疗效，其中试验组CR 5例，PR 18例，SD 10例，PD 6例，ORR为58.97%，DCR为84.62%。对照组CR 4例，PR 13例，SD 6例，PD 14例，ORR为45.95%，DCR为62.16%。两组比较，ORR差异无统计学意义，DCR差异有统计学意义(见表2)。

表2 两组患者治疗后的疗效评价Table 2 Efficacy evaluation in two group patients with mCRC after treatment

2.3 不良反应评价

结果发现两组患者治疗过程中均有不良反应发生；但试验组Ⅲ～Ⅳ°胃肠道和骨髓抑制等比对照组发生少，两组胃肠道反应和血髓抑制比较，试验组优于对照组(P＜0.05)；两组蛋白营养状况比较，试验组优于对照组(P＞0.05)(见表3)。

表3 两组治疗后副反应观察Table 3 Observation of toxic reaction in two group patients with mCRC after treatment

2.4 生活质量评价

两组治疗前karnofsky评分比较差异无统计学意义，但治疗后试验组患者karnofsky评分优于对照组，差异有统计学意义，提示贞芪六君抑癌汤配合化疗对患者生活质量具有提高作用(见表4)。

表4 两组治疗前后karnofsky评分比较Table 4 Karnofsky scores comparison in two group patients with mCRC after treatment

3 讨论

近年来，随着靶向治疗的发展，大量临床研究证实化疗联合靶向治疗可以提高晚期结直肠癌患者的总体生存时间[5]。目前，针对mCRC的治疗策略主要是化疗联合靶向治疗，美国国立综合癌症 网 络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐以含氟尿嘧啶类化疗方案联合贝伐珠单抗作为mCRC患者的初始治疗方案[6]。晚期mCRC在接受一线治疗前需要完成BRAF、KRAS、NRAS及HER2扩增等基因检测，同时确定肿瘤的错配修复或微卫星不稳定状况。如果EGFR、RAS或BRAF基因野生型左半结肠癌患者，均可采用西妥昔单抗联合治疗[5，7]，但大部分患者因各种原因可能没有明确其基因状态，而只能选择贝伐珠单抗联合化疗，疗效仍然受限，特别是部分患者不良反应较大不能耐受而影响到治疗计划。

中医认为大肠癌属“肠风”“肠蕈”“脏毒”等范畴，其病位在大肠，与脾、肾密切相关，多因正气亏虚，饮食不节、情志失宜导致气滞血瘀、湿热毒结，积久而发病。中医治疗以健脾补肾、活血散结、利湿解毒为法则[8]。近年来我们发现mCRC患者往往脾虚证较多，并可由脾及肾导致脾肾之气亏虚，或者合并实证而虚实夹杂。本方贞芪六君抑癌汤，是从六君子汤加味变化而来，由女贞子、黄芪、人参、茯苓、白术、陈皮、半夏、薏苡仁、砂仁、当归、红豆杉、喜树果、白花蛇舌草、建曲、麦芽和甘草等组成；其中人参、黄芪、茯苓、白术、陈皮、当归具有健脾养血作用，女贞子、黄芪、人参等具有补气益肾作用，陈皮、砂仁、建曲、麦芽行气消食作用，薏苡仁、半夏、红豆杉、喜树果、白花蛇舌草具有抑癌散结作用[9]。此外，研究表明六君子汤可以通过调节免疫抑制肿瘤细胞生长[10]，人参、黄芪、女贞子、茯苓等具有免疫调控和抑制肿瘤增殖作用[11-14]；红豆杉、喜树、白花蛇舌草、薏苡仁等具有抑制或者杀灭肿瘤细胞作用[15-18]。本研究采用贞芪六君抑癌汤配合mFOLFOX6方案联合贝伐珠单抗治疗晚期转移性结直肠癌，结果发现贞芪六君抑癌汤虽然不能改善mCRC的ORR，但可提高DCR和减轻毒副反应，特别在减轻化疗所致中重度骨髓抑制和胃肠道反应、减少低蛋白血症的发生等方面疗效明显，并能改善患者体力状况和提高生活质量，发挥增效减毒作用。