结核丸联合抗结核药物治疗反复难治性结核病的临床疗效观察∗

何 琼，高晓东△，李晓琴，黄海涛，李江红，满世军，高佩媛，赵天莹

1 甘肃省疾病预防控制中心,甘肃 兰州 730000；2 武威凉州区传染病医院；3 天水市传染病医院；4 天水市疾病预防控制中心；5 武威市疾病预防控制中心

结核病是严重危害人类健康的传染病，是我国重点控制的重大疾病之一，也是全世界共同关注的公共卫生及社会问题［1］。抗结核化疗药物在治疗中容易出现耐多药菌和毒副反应，是国内外医学界共同面临的难题［2-3］。中医药在缓解抗结核药的毒副作用、提高机体免疫力、减毒增效、迅速改善肺结核病症状、提高疗效等方面具有明显成效。目前研究发现，中药只能抑制结核菌生长［4］，没有杀菌作用，故采用中西医结合的方法治疗肺结核，有助于解决单纯应用抗结核药所产生的毒副作用，且能明显改善单纯运用西药短期疗效不突出、起效慢、痰菌阴转率低的情况［5-7］。结核病属于中医“肺痨”的范畴。甘肃省名老中医董静庵教授历经50 余年临床经验筛选处方，遵循《医学正传·劳极》确立的“杀虫”“补虚”两大治痨原则，立意“补虚培元”以固本、“治痨杀虫”以祛邪，自创结核丸，其主要成分为龟甲（醋制）、百部（蜜炙）、生地黄、熟地黄、阿胶、鳖甲（醋制）、北沙参、白及、牡蛎、川贝母、熟大黄、蜂蜡等16 味药物，可滋阴降火，补肺止嗽，临床用于治疗阴虚火旺引起的潮热盗汗，咳痰咳血，胸胁闷痛，骨蒸痨嗽、肺结核、骨结核等。本研究采用结核丸联合化疗治疗反复难治性肺结核101 例，疗效满意，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2018 年3 月至12 月在武威凉州区传染病医院和天水市传染病医院确诊的复治涂阳肺结核患者202 例，将其随机分为观察组和对照组，每组101 人。观察组中男60 例，女41例；年龄17～75 岁，平均（44.24±19.55）岁；职业分布：服务业0人，工人1人，教师0人，农民87人，退休0 人，下岗4 人，学生4 人，医生1 人，其他4人；辨证分型：流饮肋下证10 例，气阴耗伤证32例，阴虚火旺证2例，阴阳两虚证57例。对照组中男59 例，女42 例；年龄16～72 岁，平均（56.11±15.98）岁；职业分布：服务业2 人，工人2 人，教师1 人，农民78 人，退休2 人，下岗7 人，学生6 人，医生0 人，其他3 人；辨证分型：流饮肋下证9 例，气阴耗伤证33 例，阴虚火旺证3 例，阴阳两虚证56例。观察组出现症状15 种432 人次，对照组出现症状11 种365 人次，两组患者出现的主要症状是咳嗽、咳痰、乏力、午后发热等。两组患者临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 西医诊断标准参照文献［8-10］制定。有下列情况之一者为复治：1）初治失败者；2）规范使用药物，满疗程后抗酸杆菌又复阳者；3）不规律治疗者；4）慢性排菌者。

1.2.2 中医证候诊断标准［11-13］1）阴属虚火旺型（血性播散型肺结核）主症：干咳、咳声短促，午后潮热；次症：痰中带血丝或血点，咯血色鲜红，骨蒸，五心烦热，形体消瘦，颧红，失眠，痰少质黏色白，口燥咽干或口渴；舌象脉象：舌红而干或尖边红，苔薄白或黄，脉细数。以上主症必备，次证兼具2 项以上，结合舌象、脉象即可诊断。2）阴阳两虚型（浸润型肺结核）主症：咳呛气急，时时咯血，无汗，午后潮热、骨蒸颧红；次症：胸部隐隐作痛，口燥咽干，心烦失眠，性急易怒；舌象脉象：舌干红，苔薄黄而剥，脉细或细数。以上主症必备，次证兼具2 项以上，结合舌象、脉象即可诊断。3）气阴耗伤型（慢性纤维空洞型肺结核）主症：气短声低，咳嗽无力，午后潮热，自汗与盗汗并见；次症：咳痰清稀或痰中夹血，血色淡红，畏风怕冷，神疲乏力，颧红，纳呆，腹胀、便溏、面色白；舌象脉象：舌光淡，边有齿印，脉细弱而数。以上主症必备，次证兼具2 项以上，结合舌象、脉象即可诊断。4）饮流胁下型（渗出性胸膜炎）主症：咳嗽时胁肋疼痛，肋间胀满；次症：气息短促，苔薄，脉弦滑。以上主症必备，次证兼具2 项以上，结合舌象、脉象即可诊断。

1.3 纳入标准纳入：1）符合首次诊断为复治肺结核，且痰抗酸杆菌染色涂片镜检阳性者；2）中医辨证属阴虚火旺、阴阳两虚、气阴耗伤、饮流胁下证者；3）胸部影像学证实肺内有活动性结核病变者；4）18岁≤年龄≤65岁；5）肝肾功能指标正常，空腹血糖＜7.0 mmol/L 者；6）符合知情同意原则并签署知情同意书者。

1.4 排除标准排除：1）合并肺外结核的患者（未发展成为结核性胸膜炎患者除外）；2）过敏体质或对治疗方案中任何一种药过敏者；3）合并肝、肾、自身免疫性疾病，内分泌代谢、血液、神经系统疾病，精神病，恶性肿瘤，长期服用免疫抑制剂者；4）妊娠或哺乳期妇女；5）每日饮白酒超过100 mL者；6）慢性持续性排菌者；7）近2个月内同时参加其他临床试验者。

1.5 治疗方法给予两组患者基础治疗：（2 isoniazid rifampicin pyrazinamide ethambutol，2HRZE）/（4 isoniazid rifampicin，4HR）治 疗。强化期：异烟肼（isoniazid）0.3 g、利福平（rifampicin）0.3 g、吡嗪酰胺（pyrazinamide）0.5 g、乙胺丁醇（ethambutol）0.25 g，每日1 次，共2 个月，用药60 次，口服（浙江南阳药业有限责任公司出品，产品批号：161203，注：四药合并在一个铝箔片上，为单次口服药量）。巩固期：异烟肼0.3 g、利福平0.3 g，隔日1 次或每周3 次，4 个月，用药60次。全疗程用药共计120次，口服（浙江南阳药业有限责任公司出品，产品批号：161206，注：两药合并在一个铝箔片上，为单次口服药量）。在治疗中分1、2、3、4 周进行血常规、生化检查，治疗前后、12、24周进行X线片检查，根据临床症状、体征及病灶吸收、钙化情况进行比对。具体情况如下：1）如肺结核患者治疗至8 周后痰菌检查仍为阳性，则应延长4 周的强化期治疗，继续期化疗方案不变，第12 周后增加1 次查痰；如第24 周后痰菌阴性，则方案为3H3R3Z3E3/4H3R3或3HRZE/4HR。治疗第24 周后或疗程结束时痰涂片仍阳性者，为初治失败。2）如新涂阴肺结核患者治疗过程中任何一次痰菌检查阳性，均为初治失败。3）所有初治失败患者均应进行重新登记，分类为“初治失败”，用复治涂阳肺结核化疗方案治疗：对照组给予基础治疗；观察组在对照组治疗基础上给予中药结核丸（甘肃扶正药业有限责任公司，国药准字Z62020637，规格：10 丸/盒），每次1 丸，每日2 次，口服，疗程为24周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效［11-13］临床痊愈：临床症状、体征大部分消除，痰菌连续4 次阴性。好转：临床症状、体征明显改善，痰菌至少连续2 次阴性。无效：临床症状、体征无改善，甚至加重，痰菌无转阴。

1.6.2 痰检结果 采集两组患者夜间、清晨、就诊时（即时痰）痰液，采用痰涂片抗酸染色显微镜进行检查，统计痰检转阴率［3］。

1.6.3 症状变化 观察两组患者临床症状变化、消失情况。

1.6.4 肝功能指标 观察两组患者谷丙转氨酶（alaninetransaminase，ALT）及谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）的变化情况。

1.7 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件分析数据，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能变化治疗第4、8、24 周后，ALT 及AST 水平，观察组均较对照组同期降低明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能比较（） U/L

表1 两组治疗前后肝功能比较（） U/L

注：△表示与对照组同期比较，P＜0.05

2.2 痰检结果治疗第8、24 周后，观察组痰检转阴率与对照组同期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组痰检转阴率比较

2.3 临床疗效观察组有效率99.01%（100/101），对照组92.08%（93/101），两组有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较

2.4 两组症状变化治疗24 周后，观察组咳嗽、咳痰、痰中带血、乏力、气短、纳呆、胸痛、反酸、盗汗、消瘦、午后发热、气喘、恶心、头晕、耳鸣等症状发生病例数均较对照组明显减少。见表4。

表4 两组治疗前后症状变化情况比较

3 讨论

难治性肺结核属于中医学“肺痨”“痨瘵”“肺疳”等范畴。历代名医对肺痨都有深刻的认识［14-16］。《黄帝内经》与《金匮要略》认为该病属于体虚劳累“范畴。《诸病源候论》首次提出肺虫之说。《备急千金要方》明确提出本病病机为肺劳生热，该病病机为本虚标实［17］，病位主要在肺。本病初起肺体受损，肺阴受耗，肺失滋润，继则肺肾同病，兼及心肝，阴虚火旺，或肺脾同病，致气阴两伤，后期阴损及阳，终致阴阳俱伤的危重结局［18］。传统治疗方法以滋阴降火，清金利水为主要疗法。中医在治疗肺痨的长期临床实践中，总结出了“一则杀其虫，以绝其根本，一则补其虚，以复其真元”的治痨原则。中药“结核丸”配合抗结核药物化疗，对于缓解临床症状、缩短病程、促进病灶吸收和修复、治疗并发症、减轻药物毒副反应有良好作用。中医药在培元固本方面独具优势［19］，可增强机体抗病能力，调节免疫功能［20］，标本兼治迅速消除结核病常见症状、防治化疗药物的毒副反应（肝、肾损害等）［21］。

中药结核丸，方中熟地黄、生地黄润肺滋肾，取金水共补之义，为方中之君药。天冬、麦冬、北沙参润肺止咳，协生地黄、熟地黄滋阴壮水，兼清虚火，为方中之臣药。川贝母清热润肺化痰；百部、白及抗痨杀虫、润肺止咳；鳖甲、龟甲清热除蒸；龙骨镇静，敛汗涩精；紫石英具有镇心安神，温肺之功；大黄具有泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经之效，以上几味共为佐药。蜂蜡具有收涩之功，为方中之使药。全方共奏滋阴润肺，补肺止嗽，抗杀痨虫之功。

本研究结果表明，经过治疗后，观察组咳嗽、咳痰、乏力、气短、午后发热、痰中带血、盗汗等症状有明显改善；观察组痰检转阴率高于对照组，且能改善肝功能指标水平，这与结核丸方药组成具有滋阴补血，清热益肺的功效有关。在治疗时辅助应用中药结核丸能够增强人体抗病能力和免疫功能，提升机体对化疗药物的灵敏性，同时能够缓和化疗药物的毒副作用，使疗程缩短。各药物相互交叉作用，能够对肺结核形成相对明显的临床疗效。

综上所述，结核丸联合抗结核药物治疗反复难治性肺结核，具有提高治愈率、改善生活质量，促进病灶吸收、增强免疫力、减轻化疗药物毒副作用、不易产生耐药等特点，是降低肺结核耐药乃至广泛耐药的重要环节［21］。中西医方案联合使用效果优于单纯服抗结核药治疗效果，是目前临床治疗肺结核较为理想的方法。