基于数据挖掘探讨周珉教授治疗慢性乙型肝炎的用药规律及经验∗

何 晶，袁 征，陆 原，何 云

江苏省中医院，江苏 南京 210029

据报道，全球有超过2 亿人是慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染者［1-3］，每年死于慢性乙型肝炎引起的肝硬化、肝衰竭和肝癌患者超过六十万人［4］。我国被诊断为慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）的患者大约有两千万人［5］。近年来，随着抗病毒药物的广泛应用，一部分慢性乙型肝炎患者的肝纤维化可以逆转。然而临床仍有一部分CHB 患者，去除病因后肝纤维化仍继续进展，或病毒载量并不高，但仍发展为肝硬化或肝癌。中医中药治疗慢性乙型肝炎有一定优势，可改善患者症状，提高其生活质量。

周珉教授为江苏省名中医，博士研究生导师，第六届全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，江苏省名老中医药专家学术传承指导老师，江苏省首批“333 高层次人才培养工程培养对象”，享受政府特殊津贴。她从事肝胆病临床工作50 余载，尤其在治疗CHB 方面经验丰富［6-9］，笔者通过收集整理周珉教授治疗该病的方剂，进行数据挖掘统计分析（中医传承辅助平台V 2.50），总结探讨其对该病病机的认识及用药规律，为临床选方用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源收集2015年1月至2018年10月周教授门诊期间治疗CHB患者的中药方剂，共436首，将其纳入数据库。

1.2 方剂录入使用中医传承辅助系统V 2.50（中国中医科学院中药研究所拥有版权），将方剂规范录入该系统“病例采集”模块中，由2 人审核录入数据的准确性。

1.3 数据规范化处理参考《中药学》及《中华人民共和国药典》2015年版对中药名进行规范。

1.4 数据分析将数据规范录入“病例采集”模块后，运用中医传承辅助系统V 2.50 的“方剂分析”相关功能进行分析。结合频次统计、组方规律结果，进行药物使用频率、配伍规律相关分析。统计出高频药物，结合临床经验总结分析CHB 用药规律；经多次调试，将支持度个数设置为120，置信度设置为0.9，结合中药组合频次进行排序及规律分析；最后分别设定相关系数和惩罚系数，运用聚类分析法提取组合，发现新方。

2 结果

2.1 用药频次共录入436 首方剂，涉及中药314 味，单味药物应用频数最高373 次，最低1 次。应用频次大于80次的中药有24味。治疗CHB的药物中，出现频次最多的是化湿健脾药物，如陈皮、茯苓、半夏、砂仁、白术；其次为疏肝理气药物，如香附、柴胡、姜黄；再次为清热化（利）湿药物，如黄芩、蒲公英、夏枯草、金钱草、玉米须、土茯苓、茵陈；活血化瘀药物，如丹参、牡丹皮；滋养肝肾药物，如白芍、麦冬、生地黄。见表1。

表1 治疗CHB方剂中药物出现频次

2.2 组方用药模式及规律根据筛选方剂的数目及中药频次分析结果，将支持度个数设置为80，从系统中提取23 个常用药物组合，共涉及11味中药，并分析此11 味中药的关联情况进行网络化展示，得出用药模式。见图1、表2。

图1 治疗CHB药物关联网络图

表2 治疗CHB方剂中频次较高的药对

由图1、表2 可见，周教授治疗CHB 的用药模式中，以化湿健脾、疏肝理气、清热化湿、活血化瘀为主，针对“湿邪困脾、肝气郁滞、湿热疫毒、瘀血阻络”等不同病机，选用不同治法。使用频次最高的药物组合为：陈皮-半夏，陈皮-茯苓，以化湿健脾为主，对应方剂为二陈汤、四君子汤，体现了周教授从脾治肝的思想。使用频次较高的药物组合为：柴胡-香附，陈皮-柴胡，陈皮-赤芍，体现了疏肝理气、活血止痛是治疗本病的主要大法。黄芩-蒲公英是清肝代表药对。赤芍-丹参是活血化瘀代表药对。

选择支持度个数≥120，置信度≥0.9，对方剂进行关联分析，得出7 条关联规则。对其用药规则进行分析，置信度越接近1，前后两组药物同时出现的频率越大［6-9］。见表3。

表3 治疗CHB方剂中药物关联规则

2.3 基于熵方法的新方分析根据录入方剂数目及不同参数所得数据的预读，设置相关系数为7，惩罚系数为5，对方剂行熵聚类分析。得出具有潜在规律的新方聚类组合共8组，聚合成8个新方，筛选出其中5个方剂。见表4。

表4 基于熵聚类的新方列表

对上述5个新方进行分析，方1偏于疏肝理气活血，主要针对“气滞、血瘀”两个病理因素，以“气滞”为主，适宜治疗肝气郁结，胁痛较著的患者；方2 既疏肝又清肝，主要针对“气滞、湿热”两个病理因素，适宜治疗湿热郁滞患者；方3清热利湿退黄，主要针对“湿热、疫毒”两个病理因素，适宜治疗湿热黄疸的患者；方4 理气活血止痛，主要针对“气滞、血瘀”两个病理因素，以“血瘀”为主，适宜治疗瘀血阻络胁痛患者；方5 健脾疏肝，主要针对“脾虚、气滞”两个病理因素，适宜治疗肝郁脾虚患者。

3 讨论

通过数据挖掘对周教授治疗CHB 的方剂进行用药规律分析，基本上反应了其对于该病病机特点的认识及治疗原则，同时体现了其治疗该病的用药规律。

3.1 化湿健脾，从脾治肝根据本文数据统计，用药频次及药物组合出现频次最多的药物多数为化湿健脾药。脾的升清依赖肝胆的疏泄功能，湿热疫毒入侵，肝之疏泄功能失常，肝郁气滞，横逆犯脾，脾失健运；或因素体脾弱，过用苦寒药物，损伤脾胃，土虚不运，肝木失养，终致肝脾俱病。临床表现为脘腹痞满，头身困重，不思饮食，口中黏腻，大便溏泻，或妇女白带增多，舌淡胖，苔白腻，脉濡缓等，治疗当化湿健脾和胃，药用半夏、陈皮、砂仁、茯苓、薏苡仁、藿香、佩兰、山楂、鸡内金等健运脾胃之品。湿邪困脾日久，脾气亏虚，治当益气健脾，药用党参、太子参、生黄芪、白术、山药、甘草等。

3.2 疏肝理气，必不可少疏肝理气药出现频次亦较高。肝为风木之脏，喜条达舒畅。人体感受湿热疫毒之邪，首先影响肝之疏泄功能，肝失疏泄，则肝气郁结，肝经循行之两胁中痛。临床表现为胁肋胀痛，走窜不定，或痛引肩背，随情志增减，舌淡，苔薄，脉弦。治疗当疏肝理气止痛，药用柴胡、香附、延胡索、陈皮、青皮、枳壳等。胁痛明显加丝瓜络、路路通、川楝子、失笑散等，周教授喜用自拟药对柴胡、香附、郁金、姜黄疏肝理气活血止痛，胁肋疼痛明显者收效显著［10］。肝气郁结，日久化火，可犯胃扰心，肝火犯胃时往往出现脘胁胀痛、吞酸嘈杂、口苦、嗳气，周教授常配合左金丸治之。肝火扰心易出现心烦不寐、口舌糜烂、小便色黄，周教授喜用温胆汤加黄芩、黄连治之。肝气郁结证往往同时合并湿热疫毒、湿阻、瘀血、阴虚等病理变化：湿热疫毒入侵，肝气不疏，津液代谢发生障碍，水谷精微不能正常运化输布，从而水湿内聚，湿邪困脾，形成湿阻；侵袭日久，入血分而伤血，形成瘀血；湿热毒邪久稽，或气郁化火，或疏利太过，皆可损伤肝阴。周教授主张在疏肝理气的同时，适当配伍清利、活血、化湿健脾、养阴药物。

3.3 清热利湿，不可或缺湿热疫毒是乙型病毒性肝炎反复发作的主要原因，湿热既可自外感受，亦可因饮食不洁、饮酒过度由内而生。疫毒与肝炎病毒，从属性到临床表现，有一定相似性。湿热疫毒侵入人体，稽留肝经，发为胁痛，湿热内蕴中焦，脾胃运化失调，肝胆疏泄失常，胆汁泛溢肌肤，下注膀胱。临床表现为胁肋胀痛，脘痞纳呆，呕逆，口苦，目黄尿黄，舌红，苔黄腻或浊腻，脉弦滑数等。临床常根据湿、热、疫毒程度不同，选择不同治法：湿邪偏重当清热利湿，药用茵陈、黄芩、蒲公英、黄连、黄柏、龙胆草、老鹳草、金钱草、土茯苓、车前草、玉米须、泽泻、冬瓜皮；热邪偏重当清热泻火，药用栀子、大黄、夏枯草；疫毒偏重当清热解毒，药用虎杖、平地木、鸡骨草、田基黄、垂盆草、老鹳草、酢酱草、土茯苓。脘痞纳呆严重者，周教授喜用辛开苦降法，在上述苦寒（凉）药基础上，加用辛热（温）药物，如半夏、砂仁、厚朴、吴茱萸、干姜、高良姜、苏叶等，寒温配伍，调寒热，畅气机，和脾胃，收效显著。腑气不通、大便秘结者，周珉教授喜用大黄、芒硝、玄明粉通腑，使湿热疫毒之邪有出路。

3.4 活血化瘀，贯穿始终肝能调畅一身之气血津液，湿热之邪胶着，最易阻遏气机，使肝之疏泄失常，气血运行不畅，瘀血内生；或湿热久羁血液，致血液稠浊而成瘀血；或病久正气亏虚，营血之气运行涩滞等皆可致瘀。病理因素不仅有湿热，气滞，日久成瘀。临床表现为面色黧黑，疼痛如针刺，痛有定处，夜间明显，舌质暗，有瘀斑，脉涩。治疗当活血化瘀止痛，药用：赤芍、丹参、牡丹皮、川芎、桃仁、红花、郁金、姜黄等。若患者瘀结日久，瘀象明显，当破血消瘀，药用土鳖虫、僵蚕、牡蛎、三棱、莪术、水蛭。疾病后期，气血亏虚者，以养血和血为主，药用当归、芍药、熟地黄、阿胶等。瘀阻肝络证往往同时兼夹湿热疫毒、气滞、湿阻、阴虚等病理变化，周教授主张活血化瘀同时，适当配伍清利、疏肝、健脾、养阴药物。

3.5 养阴柔肝，标本兼治肝为柔脏，湿热疫毒久稽，劳欲过度，可导致阴血不足，血不养肝，因肝肾同源，精血互化，而致肾阴不足，终至肝肾阴血两虚，发为胁痛。临床除有阴虚失于濡养，还有阴不制阳，虚阳上亢的表现，临床表现为胁肋隐痛，口干咽燥，烦热，头晕目眩，腰膝酸软，舌红少苔，脉细数。治疗当滋补肝肾，养阴柔肝，药用麦冬、北沙参、生地黄、白芍、甘草等。肝肾不足证往往同时兼有湿热疫毒、气滞、血瘀、脾虚等病理变化，周教授主张补养肝肾，同时适当配伍清利、疏肝、活血、健脾药物。清代温病名医叶天士提出“柔肝三法”［11］——柔肝解郁法、柔肝通络法、柔肝舒筋法，即标本兼治的典型，疗效显著。

通过中医传承辅助平台总结周珉教授治疗CHB 用药经验，结合其临床经验，周珉教授认为CHB 的主要病理变化为湿热疫毒、湿邪困脾、肝气郁滞、瘀阻肝络、肝肾阴虚，临床根据疾病所处阶段的病机重点不同，可配合使用多种治法：清热化（利）湿、化湿健脾、疏肝理气、活血化瘀、养阴柔肝，以达到缓解患者临床症状，提高生活质量，延缓疾病进展的目的。