术前外周血炎症指标对肾癌预后价值的评估

杨 雷，李加兵，陈 代，陈 晗，翁同辉，汤召兵

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016)

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常见的泌尿系癌症之一，每年新发病例数在男性癌症患者中居第6位(约5%)、女性中居第8位(约3%)[1]。手术切除是局限性RCC的治疗方法[2]，但术后约20%～30%的患者会复发[3-4]。目前，由于免疫治疗、放射治疗和分子靶向药物等多种治疗策略的进展，晚期RCC的临床疗效得到了提高[2，5-6]，RCC患者的5年生存率可以达到75%[1]。但是，由于药物治疗无效、局部复发和远处转移等原因，RCC患者在长期随访中的生存率仍不理想。因此，确定患者的预后因素对患者的危险分层、治疗选择和长期预后具有重要价值。常用的预后因素有TNM分期、病理分级和组织学分型等。但是，这些常用的预后因素存在着预测精度有限、费用高、检测困难、结果滞后等缺点。

近年来，许多研究都证实了癌症与全身炎症反应之间有着密切的关系[7-9]，全身炎症反应通过多种炎性细胞因子如白介素-6、白介素-8参与了癌变，在外周则表现为循环白细胞和血小板计数的变化[7，10-11]。因此，一些血液计数指标已成为许多实体器官肿瘤术前潜在的预后标志物，如中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)与血小板淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)均与RCC的预后相关[12-14]。而系统免疫炎症指数(Systemic immune-inflammation index，SII)作为一种新的外周血炎症指标，也与包括RCC在内的多种肿瘤的预后显著相关[15-17]。但目前RCC相关的研究报道仍较少，因此，本研究旨在评估对比RCC患者术前PLR、NLR及SII对肾细胞癌的预后价值，对明确患者的危险分层、治疗选择和长期预后具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究纳入了2013年1月—2017年12月在重庆医科大学附属第一医院住院确诊RCC并行肾部分切除或肾全切手术治疗、且经病理学检验结果证实的202例RCC患者。排除标准：合并其他肿瘤、急性或慢性炎症、合并血液或免疫系统疾病、术前常规实验室检查未能获取的患者、失访患者。记录患者术前临床特征，包括：年龄、性别、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数、肿瘤类型、TNM分期、Fuhrman分级。肿瘤根据第8版TNM分期标准进行分期[18]及Fuhrman标准进行分级[19]。术前相关实验室检查数据在术前1周内收集。所有的患者术后随访常规行体格检查、胸片、腹部超声、泌尿系统CT或MRI等影像学检查及实验室检查。术后，患者前2年每3个月或6个月随访复查1次，2年后每年随访复查1次。随访过程中，记录患者的总体生存期 (overall survival，OS)以及肿瘤无进展生存期(progression-free survival，PFS)，其中OS定义为术后至(任何原因导致)死亡的时间，肿瘤PFS定义为术后至肿瘤出现进展的时间。所有纳入患者均签署书面知情同意书，本研究获得重庆医科大学附属第一医院伦理道德委员会的批准。

1.2 外周炎症指标的获取实验室所有检查均在术前1周内完成。根据外周血的中性粒细胞计数(neutrophil count，N)、淋巴细胞计数(lymphocyte count，L)和血小板计数(platelet count，P)计算得出NLR(N/L)、PLR(P/L)、SII(P×N/L)。使用X-tile 3.6.1软件来确定NLR、PLR、SII的截点值(cut-off point)，根据该值将患者分为高水平组和低水平组，选取两组之间OS差异最大的值作为最佳截点值。

1.3 统计学分析采用SPSS 25.0软件进行统计分析。绘图使用Graphpad Prism 8.0.2。采用Kaplan-Meier法进行生存分析和描绘生存曲线，并对不同分组患者的生存率进行log-rank检验。对RCC预后的影响因素进行单因素和多因素Cox回归分析，确定风险比(HR)及其95%置信区间(95%CI)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的基本资料本研究共纳入109例男性患者(54%)和93例女性患者(46%)，平均年龄为(57.4±11.9)岁，平均随访时间为(53.6±17.4)月，随访区间为7～90月。研究期间共有13例患者(6.4%)死亡，中位生存时间为51个月。

2.2 术前炎症指标的最佳截点值根据X-tile 3.6.1软件得出NLR的最佳截点值为3.6，根据截点值将患者分为低NLR组(<3.6,n=161，79.7%)和高NLR组(≥3.6，n=41，20.3%)。PLR的最佳截点值为206.0，根据截点值将患者分为低PLR组(<206.0，n=182，90.1%)和高PLR组(≥206.0，n=20，9.9%)。SII的最佳截点值为804.8，根据截点值将患者分为低SII组(<804.8，n=176，87.1%)和高SII组(≥804.8，n=26，12.9%)。

2.3 术前炎症指标与其他临床特征的关系高NLR、高PLR和高SII均与较高的肿瘤分期(TNM分期)、较差的病理结果(Fuhrman分级)相关(P<0.05)，而与年龄、性别和病理类型并无统计学关系(P>0.05，表1)。

表1 术前炎症指标与临床特征的关系 [例(%)]

2.4 生存分析单因素分析结果提示PLR、NLR、SII、TNM分期、Fuhrman分级是影响RCC患者OS和PFS的危险因素(P<0.05)，年龄、性别与RCC患者OS和PFS无关；而组织学类型(是否为透明细胞癌)与RCC患者PFS相关(P<0.05)，与OS无关。将单因素分析中与OS、PFS相关的因素纳入多因素分析，结果显示，在NLR、PLR和SII中，只有SII是OS和PFS的独立预后因素(HR=4.54，95%CI：1.13～18.27，P=0.033；HR=3.27，95%CI：1.12～9.58，P=0.031)(图1)；同时Fuhrman分级和TNM分期也是OS和PFS的独立预后因素(表2)。

图1 根据SII分层时RCC患者OS(总体生存期)(A)、PFS(无进展生存期)(B)的Kaplan-Meier曲线

表2 影响RCC患者OS和PFS的单因素和多因素分析

3 讨 论

关于肿瘤和炎症之间的关系于19世纪首次提出，其基础是观察到肿瘤经常起源于慢性炎症的部位，并且肿瘤的活检样本中常有炎症细胞的浸润[20]。近年来，炎症和恶性肿瘤之间的关系再次得到了广泛的关注。一方面，炎症过程中产生多种炎性细胞因子和趋化因子促进肿瘤的发展、侵袭和转移；另一方面，肿瘤导致组织破坏、累积DNA损伤等，引发炎症反应[21-23]，进而影响循环白细胞和血小板计数的变化。

血小板在炎症、肿瘤的发展和进展中发挥关键作用。血小板与肿瘤细胞相互作用，释放促血管生成的细胞因子，通过血管生成创造有利于肿瘤生长的微环境[24-25]。同时，PALUMBO等[26]发现血小板可以限制自然杀伤细胞清除肿瘤细胞的能力。中性粒细胞过去认为与癌症无关，然而，最新的研究认为中性粒细胞可能在肿瘤的发生、进展和转移中起重要作用，包括抑制上皮细胞修复、促进血管生成和免疫逃逸[21，27-28]。淋巴细胞通过分泌细胞因子诱导细胞死亡，抑制肿瘤的增殖和迁移，引起宿主对恶性肿瘤的免疫应答[21]。研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞越多，抗肿瘤的治疗作用越强，预后越好[29-31]；相反，淋巴细胞减少，则预后较差[32-33]。综上所述，NLR、PLR以及SII等综合中性粒细胞、血小板及淋巴细胞水平的炎症指标与肿瘤的预后密切相关。

本次研究分析对比了NLR、PLR和SII3个炎症指标，发现高NLR、高PLR和高SII均与较高的肿瘤分期(TNM分期)、较差的病理结果(Fuhrman分级)显著相关。在单因素分析中，NLR、PLR和SII三者都是OS、PFS的预测因素。但在多变量Cox回归模型中,只有SII是OS、PFS独立的预后因素，高SII组的肾癌患者预后较差，这与HU、OZBEK 等[17，34]的研究结果一致。这说明，SII是RCC患者的一个强有力的预后标志物，且在NLR、PLR和SII三者中，SII对肾细胞癌的预后评估价值最强。SII的升高可能反映了中性粒细胞升高、血小板升高和/或淋巴细胞减少，这些因素都与RCC预后不良有关[17，34-35]。因此，SII在临床应用中可用于危险分层，预测肾癌患者的预后，指导RCC患者的治疗、辅助治疗和随访。且由于SII是基于外周血中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数计算而得，一般在治疗前常规检测，SII还有价格低廉、计算方便、容易获取等优势。但是，SII同样具有局限性，非肿瘤相关炎症、免疫缺陷或者血液疾病都会引起SII变化的风险更大。因此，我们在临床工作中应综合考虑患者的特殊情况。

综上所述，本研究发现术前高SII水平是RCC患者预后较差的独立危险因素，其预后价值可能优于其他炎症指标。