恩扎卢胺治疗阿比特龙耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌19例疗效观察

张峰波，朱 熹，吉正国，郝钢跃，田 野

(首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科，北京 100050)

转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)是前列腺癌的终末状态，预后极差。醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)通过抑制前列腺癌细胞内雄激素合成，可改善多数mCRPC患者的预后。随着治疗时间的延长，阿比特龙耐药现象临床上愈发常见。新近在国内上市的恩扎卢胺(Enzalutamide)是新一代雄激素受体抑制剂，作为阿比特龙耐药后的替代性治疗的有效性及安全性国内尚鲜有报道。我们回顾总结了既往19例阿比特龙耐药后的mCRPC患者进行恩扎卢胺替代治疗随访数据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集我院2017年10月至2018年10月期间19例mCRPC患者，均为服用醋酸阿比特龙1 000 mg+强的松10 mg/d出现临床耐药后进行进行恩扎卢胺替换治疗的疗效进行回顾性分析。

1.2 纳入标准阿比特龙耐药的定义为：持续服用阿比特龙3个月以上的mCRPC患者，出现血清PSA连续3次的上升，每次上升 ≥1 ng/mL，且各次检测时间>1周，和/或服药期间出现新发2处及以上的骨转移灶或新发内脏转移灶。

1.3 PSA应答、影像学进展判定标准治疗期间PSA较基线水平>50%为完全应答；PSA较基线下降<50%者为部分应答；PSA不降反升者为无应答。影像学进展定义为随访期间出现影像学新发转移病灶或所有靶病灶短径总和增加至少20%。

1.4 研究方法治疗期间所有患者采用LHRH拟似剂或双侧睾丸切除以维持去势状态(血清睾酮≤50 ng/dL)，在停用阿比特龙后2～4周后，开始服用恩扎卢胺( Xtandi，Astelas)160 mg/d。随访期间所有患者每3～4周进行血清PSA、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血红蛋白等生化指标检测，每2～3个月进行胸腹盆CT扫描和骨扫描。采用RICIST(version 1.1)标准进行前列腺癌靶病灶及非靶病灶影像学评估。记录随访期间PSA进展时间、PSA应答率、影像学进展、生存情况及相关不良事件的发生率。

2 结 果

2.1 一般情况本组19例患者中位年龄72.4(57～84)岁，均经组织学证实为前列腺腺癌，进入mCRPC阶段后服用醋酸阿比特龙+强的松并出现耐药现象，其中3例(15.79%)在服用阿比特龙耐药后进行了多西他赛(75 mg/m2)化疗，分别为8、 8和10个周期，并出现PSA进展。2例(10.53%)阿比特龙使用前进行化疗，分别为4和8个周期。转换至恩扎卢胺前所有患者均出现了PSA进展和/或影像学进展。本组患者服用阿比特龙至其耐药的时间为7～16个月，平均8.8个月(表1)。

表1 19例醋酸阿比特龙耐药患者人口学资料

2.2 恩扎卢胺替换治疗的有效性所有患者停用阿比特龙后转换至恩扎卢胺160 mg/d治疗，强的松采用缓慢撤退，每3～4周减量2.5 mg直至完全停服。随访时间3～16个月：11例(57.89%)患者出现PSA应答：其中4例(21.05%)患者在服用恩扎卢胺3个月内产生PSA完全应答——平均应答时间为转换后1.5个月；7例患者PSA下降较基线相比<50%，PSA部分应答率36.84%。8例(42.10%)随访期内PSA未出现下降(图1)。随访期间所有患者均出现PSA进展，为服用恩扎卢胺后3～8个月，平均4.4个月。本组5例(26.32%)恩扎卢胺替换前多西他赛化疗病史患者：其中2例为阿比特龙治疗前化疗——恩扎卢胺替换后1例PSA下降33.33%，持续3个月后再度上升，另1例无效(升高)；3例为阿比特龙治疗后化疗——恩扎卢胺治疗后1例PSA下降35.82%，持续3个月后再度上升，其余2例无效。多西他赛化疗史并未显著影响其恩扎卢胺替换治疗的有效性。

图1 19例阿比特龙耐药后采用恩扎卢胺替换治疗的PSA反应率一览表

随访期间14例(73.68%)出现RECIST(version 1.1)影像学进展，进展时间为3～8个月，平均5.8个月。包括13例骨转移灶增加，11例出现新发腹部淋巴结转移灶,7例新发内脏转移灶(表2、图2)。疼痛进展12例(63.16%)，为服用恩扎卢胺2～8个月，其中后续采用放疗治疗骨转移灶者6例、多西他赛+顺(卡)铂化疗者3例、奥拉帕利治疗者5例、免疫检查点抑制剂治疗2例。

A：前列腺癌ADT联合阿比特龙治疗耐药后局部软组织肿瘤；B：采用恩扎卢胺替换治疗2个月后肿瘤出现影像学部分缓解。4个月复查肿瘤再次出现局部影像学进展。

表2 19例患者恩扎卢胺替换治疗后肿瘤学指标一览表

2.3 替换治疗的安全性不良事件包括18例(94.74%)患者出现疲乏症状，7例为Ⅲ级。14例(73.68%)患者出现厌食症状:3例Ⅰ级，7例Ⅱ级，4例Ⅲ级厌食症状者停用恩扎卢胺后症状缓解；出现时间均为服用恩扎卢胺后1～2个月内。随访期间前列腺癌相关死亡事件10例(52.63%)：1例为出现厌食症状停用恩扎卢胺1个月后猝死，原因未明；9例为服用恩扎卢胺3～11个月后死于肿瘤进展。非肿瘤相关死亡6例。

3 讨 论

雄激素受体(androgen receptor，AR)通路在mCRPC的发病和治疗中具有重要地位[1]。醋酸阿比特龙通过抑制前列腺癌细胞内雄激素合成机制，延缓了mCRPC的进展，有效改善了mCRPC患者的总体预后[2-3]。随着阿比特龙治疗时间的延长，耐药现象在临床中越发常见。当前国内针对阿比特龙耐药最常用的方案仍为多西他赛为主的化疗。采用恩扎卢胺作为替换在国外较为通行。作为雄激素受体通路的新型抑制剂，恩扎卢胺通过抑制AR和雄激素的结合、雄激素受体复合物的核内转移及DNA绑定过程而抑制前列腺癌细胞增殖[4-5]。

恩扎卢胺与阿比特龙均通过前列腺癌细胞内雄激素通路起效，理论上二者之间可能存在一定的交叉耐药现象，这也是导致恩扎卢胺替换后总体PSA应答率及影像学无进展生存率均显著低于首次应用mCRPC患者的可能原因之一[6]。AR拷贝数异常扩增、AR剪切变异体的形成、特定点突变等AR相关的基因变化均可能导致恩扎卢胺和阿比特龙的交叉耐药现象[6]。BONO等[7]对214例阿比特龙耐药后的病例进行恩扎卢胺替换治疗的前瞻性IV期研究显示，平均PSA进展时间为5.7个月，之前化疗与未化疗患者的PSA反应率为28%vs.26%、影像学无进展生存为7.9个月vs.8.1个月，表明化疗与否与恩扎卢胺替换治疗后的PSA/影像学进展时间无相关性。目前发表的回顾性数据文献显示，在阿比特龙耐药后的mCRPC患者进行恩扎卢胺替换，其PSA完全反应率为11.0%～34.0%，影像学无进展生存为3.6～4.7个月[8-10]。MATSNBARA 等[11]对97例未经多西他赛化疗的阿比特龙/恩扎卢胺一线治疗抵抗后进行交叉转换：其中50例为阿比特龙耐药后转换为恩扎卢胺者，转换后PSA完全应答率30%无进展生存为3.39个月；另47例恩扎卢胺转换为阿比特龙治疗的患者，其PSA有效应答率仅为6.4%，无进展生存2.89个月。虽然两组总体生存率并无显著差异，但从PSA应答及无进展生存方面来看，恩扎卢胺替换阿比特龙的有效性优于阿比特龙替换恩扎卢胺者。

PSA在前列腺癌治疗中具有重要的指向作用，但PSA进展与影像学进展分离的现象较为常见，部分影像学进展初期的患者PSA尚未出现进展。PREVAIL的后续研究发现服用恩扎卢胺期间约1/4患者出现影像学进展，其PSA尚处于稳定水平。因此不宜单纯以PSA进展作为停用阿比特龙或恩扎卢胺的指标，只有PSA、影像学及症状中至少2～3个指标的进展，方为转换其他治疗的特异性指征。本组19例小样本阿比特龙耐药的mCRPC患者回顾性研究显示，在进行恩扎卢胺替换后，平均PSA完全应答率为21.05%，部分应答率36.84%，平均影像学进展时间5.6个月，表明阿比特龙耐药后恩扎卢胺仅在部分mCRPC患者中具有抗肿瘤活性，其平均PSA进展时间为4.4个月，影像学进展时间5.8个月。随着恩扎卢胺近来在国内的上市，后续临床中应用恩扎卢胺替换治疗阿比特龙耐药的患者将越来越多，因此二者的交叉耐药现象应是临床中密切关注的问题。在一项针对多西他赛和阿比特龙(或恩扎卢胺)耐药后的mCRPC患者的研究(CARD研究)中，采用卡巴他赛(25 mg/m2)化疗，对照组采用恩扎卢胺/阿比特龙转换治疗，结果显示卡巴他赛化疗组总体生存率(13.6个月vs.11.0个月)、影像无进展生存率(8.0个月vs.3.7个月)及疼痛缓解率(45.0%vs.19.3%)方面，均显著优于对照组[12]。因此卡巴他赛化疗作为阿比特龙和多西他赛耐药后的治疗方案，具有突出优势。然而卡巴他赛目前在国内尚未上市，恩扎卢胺替换治疗仍可能是目前国内阿比特龙/多西他赛耐药后的备选方案之一。

随着二代基因测序技术的成熟，精准医学在前列腺癌领域内不断取得突破。TOPARP-B研究显示对存在BRCA1/2、ATM等DNA损伤修复缺陷的mCRPC患者，PARP抑制剂奥拉帕利可有效缓解该部分患者的肿瘤进展。然而DNA损伤修复缺陷的发生率仅为25%左右，因此适宜的人群仍相当有限[13]。此外通过基因突变的筛选，对部分存在微卫星不稳定或肿瘤突变负荷较高的患者，免疫治疗的可行性正在临床前评估阶段。针对多西他赛和阿比特龙耐药后的mCRPC患者的治疗，尚有待深入研究。体内雄激素受体通路的基因突变和雄激素受体剪切变异体7(Androgen splicing variant 7，AR-V7)的产生均与阿比特龙和恩扎卢胺的交叉耐药现象相关[1,6]。因此选择体内尚未出现AR通路相关基因突变的mCRPC患者进行恩扎卢胺替换，理论上可预测二者交叉耐药机制，筛选适宜的患者进行替换治疗，也可能是未来研究趋势之一。

不良反应方面，本组19例患者服用恩扎卢胺过程中，18例(94.74%)出现乏力症状，其中7例(36.84%)为Ⅲ级不良事件。14例(73.68%)出现厌食，4例为Ⅲ级。乏力厌食的Ⅲ级不良事件为本组患者中断恩扎卢胺治疗的重要原因。DE BONO等[13]的研究显示43%患者发生至少1次3级以上不良事件，33%的不良事件导致恩扎卢胺治疗中断。在未使用过阿比特龙的两项研究中，恩扎卢胺在未经化疗和化疗后产生乏力和厌食大多为Ⅰ级，Ⅲ级以上的发生率极低[4-5]。恩扎卢胺替换阿比特龙的治疗中，乏力和厌食作为最常见的不良事件，是直接影响恩扎卢胺治疗持续的重要因素，导致了部分患者体感及生活质量的下降。关于乏力、厌食的成因机制目前尚不清楚。阿比特龙在一定程度上增加了后续恩扎卢胺导致乏力、厌食等不良事件的风险，临床中应特别注意。

总之，对于阿比特龙耐药后的CRPC患者进行恩扎卢胺替换治疗，对部分患者可有效延缓肿瘤进展，乏力、厌食是最常见的不良反应，临床中应特别予以重视。