不同剂量叶酸对不同MTHFR 基因型缺血性脑卒中伴高同型半胱氨酸血症患者同型半胱氨酸水平的影响

卢晓燕 任 钰

新疆医科大学第一附属医院康复医学科，新疆乌鲁木齐 830054

《健康中国行动（2019—2030 年）》将心脑血管疾病防治作为关键专项行动之一[1]，脑卒中占我国居民死亡率首位[2-4]，其精准治疗是近年来研究的热点。

同型半胱氨酸（Hcy）是脑卒中的新的独立危险因素[5]，高同型半胱氨酸血症（HHcy）与缺血性脑卒中密切相关[6-7]。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是Hcy在人体内代谢所需关键酶之一[8]，常见的基因变异位点是C677T，其突变可引发叶酸代谢异常导致HHcy，其中TT型活性最差[9]。叶酸治疗可在一定程度上降低HHcy，但如何选择最合适的叶酸剂量，仍需进一步研究。本研究探讨不同MTHFR 基因型、伴有HHcy 的缺血性脑卒中患者给予不同剂量的叶酸后降低Hcy 的效果，从而寻找合适的叶酸治疗剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月—2019 年12 月新疆医科大学第一附属医院（以下简称“我院”）神经内科、康复医学科接诊的缺血性脑卒中并伴有HHcy 患者共376 例，根据MTHFR C677T 位点基因检测结果分为TT 基因型、CT 基因型、CC 基因型，不同基因型患者再根据随机数字表法分成高剂量叶酸组（其中TT型122 例、CT型46 例、CC型20 例），低剂量叶酸组（其中TT型122 例、CT型46 例、CT型20 例），两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。纳入标准：①符合1995 年全国第四届脑血管病的诊断标准[10]，经颅脑CT 或MRI 确诊的缺血性脑卒中；②年龄40～80 岁；③生命体征稳定，格拉斯哥昏迷量表[11]>8 分；④伴有HHcy（血浆Hcy>15 μmol/L）。排除标准：①活动性肝病、肝肾功能不全；②甲状腺疾病、消化道疾病病史；③恶性肿瘤；④恶性进行性高血压；⑤呼吸功能衰竭；⑥既往有痴呆病史、精神疾病史；⑦过去一年内有叶酸服用史；⑧无法随访。所有研究均在患者本人或其授权的直系亲属签署知情同意书后完成，研究通过我院医学伦理委员会的审查。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

高剂量叶酸组给予叶酸片5.0 mg（江苏常州制药厂有限公司，批号：16090812、17080512、18102413），每日一次，晨起口服，低剂量叶酸组给予叶酸片0.8 mg（北京斯利安药业有限公司，批号：S161124、S170815、S180805），每日一次，晨起口服。两组均持续用药3个月。

1.3 观察指标

治疗前及治疗4 周、3个月后检测血清Hcy 水平，我院检验科和临床精准用药实验室进行血清Hcy 检测（酶循环法）和MTHFR 基因C677T 位点基因检测[采用MTHFR（C677T）基因检测试剂盒，上海百傲科技有限公司，批号：20160622、20170524、20171227、20181026、20190923]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件对所得数据进行分析，计量资料符合正态分布采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，计量资料不符合正态分布，采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，采用秩和检验，两两比较采用Bonferroni 方法校正，检验水准采用0.05 除以两两比较的次数，计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同剂量组TT型患者叶酸治疗前后Hcy 水平比较

治疗前，两组TT型患者Hcy 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗4 周后，高剂量叶酸组TT型患者的Hcy 水平低于低剂量叶酸组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；治疗3个月后，两组TT型患者Hcy 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗4 周、3个月后，两组TT型患者Hcy 水平低于治疗前，治疗3个月后两组TT型患者Hcy 水平低于治疗4 周后，差异均有统计学意义（均P ＜0.017）。见表2。

表2 不同剂量组TT型患者叶酸治疗前后Hcy 水平比较[μmol/L，M（P25，P75）]

2.2 不同剂量组CT型患者叶酸治疗前后Hcy 水平比较

治疗前，两组CT型患者Hcy 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗4 周后，高剂量叶酸组CT型患者的Hcy 水平低于低剂量叶酸组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；治疗3个月后，两组CT型患者Hcy 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗4 周、3个月后，两组CT型患者Hcy 水平低于治疗前，治疗3个月后两组CT型患者Hcy 水平低于治疗4 周后，差异均有统计学意义（均P ＜0.017）。见表3。

表3 不同剂量组CT型患者叶酸治疗前后Hcy 水平比较[μmol/L，M（P25，P75）]

2.3 不同剂量组CC型患者叶酸治疗前后Hcy 水平比较

治疗前、治疗4 周后、治疗3个月后，两组CC型患者Hcy 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗4 周、3个月后，两组CC型患者Hcy 水平低于治疗前，治疗3个月后两组CC型患者Hcy 水平低于治疗4 周后，差异均有统计学意义（均P ＜0.017）。见表4。

表4 不同剂量组CC型患者叶酸治疗前后Hcy 水平比较[μmol/L，M（P25，P75）]

3 讨论

HHcy 通过诱导氧化应激产生大量的氧自由基对血管内皮细胞造成损伤，与心脑血管事件的发生关系密切[12]。降低HHcy 最经济有效的方法是外源性补充Hcy 代谢相关维生素如叶酸，可显著降低脑卒中发生风险[13-14]。在患有高血压的中国人群中使用叶酸可降低首次脑卒中风险、推后首次脑卒中时间[15]。

多项研究建议根据个体MTHFR C677T 基因型和叶酸状况定制叶酸疗法[16-19]，强调个性化增补。强化叶酸治疗不一定能事半功倍，需寻找最合适的治疗剂量[20-23]。针对叶酸摄入不足的中国居民，特别是一些高危人群（包括HHcy、Hcy 代谢相关维生素缺乏、Hcy代谢通路基因缺陷），我国目前尚无相关指南。

本研究结果显示，CT、TT型患者4 周内使用5.0 mg叶酸能够获得更好的治疗效果，可能与长期缺乏叶酸或初始Hcy 显著高于正常范围有关[24]；CC型使用两种剂量叶酸的治疗效果在治疗4 周及3个月后Hcy 水平比较，差异无统计学意义，说明使用0.8 mg 叶酸即可。

对于伴有HHcy 的患者，早期应尽快降低血清Hcy 水平至正常范围，但大剂量叶酸治疗给人体带来的潜在影响尚不明确[25-26]。因此建议对CT、TT型的人群，4 周内给予5.0 mg 叶酸治疗的效果更好，3个月后0.8 mg 叶酸是维持治疗的合适有效剂量；CC型患者选择0.8 mg 叶酸即可。

本研究还存在一些不足，Hcy 代谢是在多因素、多代谢途径参与下进行的[27]，本研究未能探讨其他通路上的基因多态性、不同通路上基因-基因的交互作用[14]。后期的研究将对叶酸治疗不同时间段MTHFR不同位点基因型患者的血清Hcy 进行复查，同时考虑终点事件、预后及副作用等相关指标，以期得到更有意义的临床结果。