绝经后宫腔积液患者血清PKM2和CDCA5检测对子宫内膜癌的诊断价值

贺 英，王 静，薛乾隆，马 会

河北北方学院附属第一医院:1.妇科;2.急诊科，河北张家口 075000

子宫内膜癌是近年来女性最为常见的生殖系统肿瘤之一，有研究指出，子宫内膜癌的临床发病率占女性所有恶性肿瘤中的8%左右，并位于生殖器官恶性肿瘤第二位[1]。流行病学研究显示，近年来我国子宫内膜癌的临床发病率逐年呈现明显的上升趋势，在西方发达国家，随着普遍开展宫颈癌筛查等工作，虽然宫颈癌的发病率得到有效控制，但子宫内膜癌已逐渐成为最常见的恶性妇科肿瘤[2-3]。一般情况下，绝经后妇女是子宫内膜癌的高发人群，临床多表现为绝经后阴道流血等症状，采用超声检查常提示宫腔占位或子宫内膜增厚[4]。临床中常采用细胞学检查、超声等手段对子宫内膜癌进行鉴别和诊断。此外，有研究指出，糖类抗原(CA)125等血清学肿瘤标志物进行检测可有效鉴别诊断子宫内膜癌[5]，但CA125在临床应用中仍缺乏灵敏度、特异度，且阳性率较低。目前研究认为，能量代谢、物质代谢与肿瘤的生物学特性密切相关[6]。丙酮酸激酶M2型(PKM2)参与肿瘤代谢调控，并与多种肿瘤的发生和发展密切相关。有研究指出，细胞分裂周期相关蛋白5(CDCA5)在黑色素瘤、胃癌、乳腺癌、口腔鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤中呈高表达状态，且与患者预后质量密切相关[7]。但PKM2和CDCA5在鉴别诊断绝经后宫腔积液和子宫内膜癌中的应用仍鲜有报道，因此本文选择本院收治的绝经后宫腔积液和子宫内膜癌患者作为研究对象，分析绝经后宫腔积液患者血清PKM2和CDCA5检测对子宫内膜癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年2月至2019年12月本院收治的150例绝经后宫腔积液患者作为研究对象，且以宫腔镜子宫内膜活检术后石蜡切片病理报告作为金标准，分为宫腔积液组和子宫内膜癌组。宫腔积液组共83例，平均(60.38±2.94)岁，平均体质量指数(BMI)为(24.37±0.51)kg/m2，平均绝经年龄为(49.83±1.03)岁，平均绝经时间为(10.55±1.72)年，子宫内膜癌组共67例，平均(60.43±30.13)岁，平均BMI(24.26±0.63)kg/m2，平均绝经年龄为(50.01±1.03)岁，平均绝经时间为(10.42±2.03)年。选择同期在本院进行体检的50例体检健康者作为对照组，平均(60.11±3.28)岁，平均BMI(24.11±0.73)kg/m2，平均绝经年龄为(50.18±1.32)岁，平均绝经时间为(10.63±1.67)年，各组受试者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2方法 采集所有受试者清晨外周空腹静脉血3～5 mL，静置10 min后使用低温离心机以3 000 r/min速度离心处理10 min后吸取血清，置于-4 ℃冰箱中保存。依据标准操作规程对检测仪器进行操作，参照PKM2酶联免疫吸附法试剂盒(杭州联科生物科技有限公司)和CDCA5酶联免疫吸附法试剂盒(杭州联科生物科技有限公司)说明书和检测仪器标准操作流程进行操作，检测受试者血清中PKM2和CDCA5水平。

2 结 果

2.1各组患者血中PKM2和CDCA5水平检测结果 子宫内膜癌组患者血中PKM2和CDCA5水平均明显高于对照组和宫腔积液组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组患者血中PKM2和CDCA5水平检测结果

2.2不同病理特征患者血中PKM2和CDCA5水平检测结果 不同临床分期、分化程度、肌层浸润患者血中PKM2与CDCA5水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中不同临床分期患者中Ⅲ/Ⅳ期患者血中PKM2和CDCA5水平最高，临床Ⅰ期患者血中PKM2和CDCA5水平最低，不同分化程度患者中，低分化程度患者血中PKM2和CDCA5水平最高，高分化程度患者血中PKM2和CDCA5水平最低，肌层浸润>1/2患者血中PKM2和CDCA5水平明显高于肌层浸润≤1/2患者，有淋巴结转移患者与无淋巴结转移患者血中PKM2和CDCA5水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 不同病理特征患者血中PKM2和CDCA5水平检测结果

2.3患者血中PKM2和CDCA5水平与病理特征的关系 子宫内膜癌患者血中PKM2和CDCA5水平是影响患者临床分期、分化程度、肌层浸润的独立危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 患者血中PKM2和CDCA5水平与病理特征的关系

2.4患者血中PKM2和CDCA5水平鉴别诊断子宫内膜癌的价值 PKM2联合CDCA5鉴别诊断子宫内膜癌的灵敏度、特异度及AUC均明显高于PKM2或CDCA5的单独应用，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4和图1。

表4 患者血中PKM2和CDCA5水平鉴别诊断子宫内膜癌的价值[n(%)]

图1 ROC曲线

3 讨 论

子宫内膜癌是临床中较为常见的发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，也是对女性生命安全造成严重威胁的女性生殖道恶性肿瘤[8]。目前，导致子宫内膜癌发生和发展的病因尚未明确，其可能与糖尿病、不孕不育、肥胖、激素替代治疗、生活饮食习惯等多种因素均存在密切关系[9]。近年来，子宫内膜癌发病率呈逐年升高趋势，目前，临床中主要依靠刮宫取病变组织行诊断性病理活检，但刮宫术在临床中属于盲目性操作，且刮宫为有创检查，会对部分患者造成身心伤害，并不适用于常规体检和筛查[10]。尽管近年来子宫内膜癌的治疗和诊断取得一定进展，但其病死率和发病率仍较高，寻找准确有效评估子宫内膜癌的生物标志物对改善患者预后质量和生存质量具有重要意义[11]。血清肿瘤标志物的应用和检测可有效辅助子宫内膜癌的早期发现、鉴别诊断，并可有效分析评估子宫内膜癌治疗效果并监测复发情况，具有操作方便、创伤小等优点，已成为近年来临床研究的热点[12]。

近年来，恶性肿瘤的肿瘤细胞代谢已逐渐成为新的研究热点，有学者指出，过度增殖是肿瘤细胞的重要特征，而在过度增殖过程中肿瘤细胞的能量代谢会产生明显改变[13]。在肿瘤细胞的氧供应充足情况下，肿瘤细胞糖酵解途径依然异常活跃，且糖酵解也是肿瘤细胞产能的重要途径，上述情况也被称为瓦伯格效应。丙酮酸激酶是细胞内重要的代谢调控酶，也是糖酵解途径中重要限速酶，有研究指出肿瘤细胞中M1是PK酶的剪接异构体，PK酶为M2同工型[14]。一般情况下，婴儿期PKM2活跃异常，在细胞快速生长时PKM2表达水平异常升高，但最终会被关闭，但PKM2会在肿瘤细胞中转化和启动。有研究指出，PKM2是肿瘤能量代谢转换标志物，在包括肺癌、肝癌、肾癌等多种肿瘤中均处于异常高表达状态，当PKM2形成二聚体后瓦伯格效应会大量激活，促进肿瘤增殖和生长，因而PKM2可能成为治疗肿瘤新的靶标之一[15]。有学者指出，肿瘤细胞的恶性增殖在肿瘤的发生和演进过程中扮演重要角色，而PKM2又可有效调节恶性增殖细胞信号通路[16]。既往有研究结果证实，子宫内膜癌病理分级、手术分期与患者血清中PKM2水平密切相关，其可作为对子宫内膜癌进行辅助诊断的生物标志物之一[17]。此外，有研究结果显示[18]，子宫内膜癌分期、病变程度与血清中PKM2水平呈正相关关系。

一般情况下，肿瘤细胞周期的异常改变可能与细胞分裂发生故障密切相关，且肿瘤细胞周期异常改变多引起肿瘤细胞增殖不受控制。有研究结果表明，在肿瘤的发生和发展过程中许多细胞周期相关基因均被异常调控，而细胞周期相关基因可作为对肿瘤进行治疗的潜在药物靶点[19]。CDCA5是细胞内十分重要的分裂周期相关蛋白，其可有效促进姐妹染色单体结合，并在姐妹染色单体准确分离的过程中起到关键角色，CDCA5还可有效维持基因组的完整性，并调节细胞周期相关转录因子和蛋白的活性，促进肿瘤细胞增殖和参与肿瘤细胞的凋亡调控。有研究结果显示，在肺癌组织中CDCA5水平处于异常高表达状态，且CDCA5过表达与非小细胞肺癌预后不良密切相关[20]。有研究发现[21]，在DNA 修复中CDCA5起到十分重要的调控作用，且CDCA5过度表达可作为预测患者不良预后的重要因素。既往研究结果显示，CDCA5表达量升高在早期肝癌组织中呈现明显的异常升高趋势，且抑制CDCA5基因可有效降低肝癌细胞活力[22]。此外，CDCA5可作为潜在的治疗肿瘤的靶点，并可作为评估和判断恶性肿瘤诊断与预后的重要生物标志物。

本研究结果显示，相较于绝经后宫腔积液组患者，子宫内膜癌组患者血中PKM2和CDCA5水平均明显升高，且不同临床分期、分化程度、肌层浸润患者血中PKM2和CDCA5水平存在明显差异，其中Ⅲ/Ⅳ期患者、低分化程度患者、肌层浸润>1/2患者血中PKM2和CDCA5水平明显偏高，采用Logistic回归模型分析发现，子宫内膜癌患者血中PKM2和CDCA5水平是影响患者临床分期、分化程度、肌层浸润的独立危险因素。分析血中PKM2和CDCA5水平在鉴别诊断子宫内膜癌中的价值结果显示，PKM2联合CDCA5鉴别诊断子宫内膜癌的灵敏度、特异度及AUC均明显高于PKM2或CDCA5的单独应用，且PKM2联合CDCA5鉴别诊断的子宫内膜癌的灵敏度、特异度均高于90%，且AUC大于0.9。结果提示通过联合检测患者血中PKM2和CDCA5可有效反映患者病变程度，并反映患者临床分期、分化程度、肌层浸润等病理特征，并可综合反映患者体内细胞增殖、凋亡及细胞活跃程度，可从多角度反映患者体内状态，进而可为鉴别诊断子宫内膜癌提供数据支持。

子宫内膜癌患者血清PKM2和CDCA5水平明显高于宫腔积液患者，且PKM2和CDCA5联合应用可明显提高鉴别诊断子宫内膜癌临床应用价值。但本研究并未对患者进行长期追踪研究，有待后续进一步分析患者血中PKM2和CDCA5水平与患者预后质量的关系。