疏肝温肾方对桥本甲状腺炎并发亚临床甲状腺功能减退症患者甲状腺功能和甲状腺自身抗体的影响※

陈 号 杨文娟 秦书彦 郭乃刚

(南京中医药大学附属盐城市中医院内分泌科，江苏 盐城 224002)

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)发病隐匿，表现为血中促甲状腺激素(TSH)升高，不伴游离甲状腺素(FT4)下降的轻型甲状腺功能减退，有或无甲状腺功能减退症状，部分患者可表现为记忆力减退、皮肤干燥、反应迟钝等，有发生脂代谢异常、动脉血管硬化、冠状动脉综合征的潜在危险[1-2]。桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎(CLT)，是一种甲状腺逐渐被破坏的自身免疫性疾病，是SCH的常见诱因。近年来，SCH发病率增加，因得不到及时治疗，可能发展为临床甲状腺功能减退，严重者甚至诱发心血管事件，增加治疗成本，降低患者生活质量[3]。2017-05—2019-11，我们在左甲状腺素钠片治疗基础上应用疏肝温肾方治疗HT并发SCH 68例，并与单纯应用左甲状腺素钠片治疗69例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺炎》[4]中HT、《甲状腺疾病诊治指南—甲状腺功能减退症》[5]中SCH的诊断标准。中医诊断参照《中医诊断学》[6]中瘿病肝郁肾虚证。主症：神疲乏力，食欲减退，烦躁易怒，心悸，腰膝痠软；次症：颜面、四肢水肿，甲状腺弥漫性肿大，胸闷，善太息，畏寒肢冷，健忘，失眠，排便无力；舌脉：舌质红或边有齿痕，苔薄白，脉沉细或弦细。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；年龄18～65岁；能表达自主意愿；TSH≥10 mU/L，符合起始治疗标准[5]；肝、肾功能正常；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书，能全程配合诊疗。

1.1.3 排除标准 2周内使用过可能影响TSH、FT4测定的相关药物；患有恶性肿瘤、严重的慢性心肺疾病等导致的低三碘甲状腺原氨酸(T3)综合征；妊娠期或哺乳期妇女；口服中药汤剂不能耐受者。

1.2 一般资料 全部137例均为我院内分泌科甲状腺专病门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组68例，男13例，女55例；年龄25～63岁，平均(41.3±9.8)岁；病程3～21个月，平均(10.9±2.9)个月。对照组69例，男13例，女56例；年龄24～64岁，平均(40.9±10.2)岁；病程4～22个月，平均(11.1±3.1)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予左甲状腺素钠片[Merck KGaA，进口药品注册证号H20140052]25 μg，每日1次，早餐前30 min温水送服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加疏肝温肾方。药物组成：柴胡10 g，枳实10 g，炒白芍10 g，酸枣仁12 g，郁金10 g，覆盆子10 g，益智10 g，菟丝子15 g，淫羊藿15 g，枸杞子15 g，补骨脂15 g，炙甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，早、晚餐后20 min口服。

1.3.3 疗程及其他 2组均12周为1个疗程，治疗1个疗程。治疗期间严格执行低碘饮食，每4周监测一次TSH、FT4及心电图检查，以防药物过量引起甲状腺功能亢进及心房颤动。

1.4 观察指标及方法 ①2组治疗前后检测甲状腺功能TSH、FT4、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)，甲状腺自身抗体甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。抽取患者晨起空腹肘静脉血5 mL，离心取上清，采用微粒子酶免疫化学发光法，应用全自动化学发光免疫分析仪(DxI800型，美国贝克曼库尔特有限公司)及其配套试剂进行检测。②应用日立全自动生化分析仪(7600 型，日本株式会社)检测血脂指标总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

2 结果

2.1 2组治疗前后TSH、FT4、FT3比较 见表1。

表1 2组治疗前后TSH、FT4、FT3比较

由表1可见，2组治疗后TSH 均较本组治疗前降低(P<0.05)，FT4、FT3均较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗组治疗后TSH低于对照组(P<0.05)，FT4、FT3均高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后TPOAb、TgAb比较 见表2。

表2 2组治疗前后TPOAb、TgAb比较

由表2可见，2组治疗后TPOAb、TgAb均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血脂指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后血脂指标比较

由表3可见，2组治疗后TC、TG、LDL-C均较本组治疗前降低(P<0.05)，HDL-C较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，治疗组升高更明显(P<0.05)。

2.4 2组不良反应发生情况 2组治疗期间均无不良反应发生。

3 讨论

HT为最常见的甲状腺自身免疫性炎症性疾病，病理表现以甲状腺弥漫性对称性肿大为主，并广泛浸润淋巴细胞、浆细胞等，可伴有甲状腺结节。在疾病发展过程中，可表现为甲状腺功能正常、亢进及减退。甲状腺功能减退症按病情轻重分为SCH和临床甲状腺功能减退症。SCH是临床甲状腺功能减退症的前期阶段，既往报道其检出率约占所有甲状腺疾病的5%，近年来发病率呈逐渐上升趋势，无特征性临床表现，诊断主要依据血清学实验室检查[7]。现代医学治疗HT并发SCH，尚无针对致病因素的治疗手段，仅根据需要采取甲状腺激素替代对症治疗。

中医学无甲状腺器官记载，多将颈前肿胀性疾病统称为“瘿”，现代中医将甲状腺功能减退症称为“瘿劳”。《千金要方》最早“以脏治脏”用鹿靨治瘿，开甲状腺功能减退症治疗先河。林兰教授指出，甲状腺疾病中医学病位在“靨”(甲状腺)[8]。靨居颈前及两侧，为足厥阴肝经、足少阴肾经及任督二脉循行所在，生理功能主要有两方面，一是助肝疏泄，肝为木脏，性喜条达，为全身气机调节之枢机，调畅气机责在于肝，而靨佐之，气和则三焦水道得通，脉中血行得畅，神宁而志达；二是助肾温阳，肾为水脏，先天之本，水火之宅，藏精气寄元阳，诸阳之根在于肾，生发之权靨辅之。火旺则能温煦全身诸阳，推动脏腑功能正常发挥，本固而生机蓬勃。古人识靨不清，林兰教授认为，其别于五脏“藏精气而不泻”及六腑“传化物而不藏”的功能，却类于“奇恒之腑”内藏有助肝、肾的“阴精”物质[9-10]。

HT并发SCH患者体质多虚、多郁，先天禀赋异常、肾元不足是发病内因；后天因社会、家庭因素，情志失调，肝气郁结，多为本病外因[11-12]。内外相合，靨失其职，不能助肝疏泄，气机违和，水液代谢失常则凝而为痰，壅结颈前；血行不畅，则瘀结成块。不能助肾温阳，温煦及推动功能下降，生发阳气不足，机体代谢减缓，水谷精微无以正常输布，化而为浊[13]。随着中医药治疗SCH的临床研究不断深入，从疏肝、温肾法辨治已成共识[14-15]。基于HT并发SCH的发生在于靨助肝肾之用失职，我们临床采用疏肝温肾方，实为四逆散(柴胡、枳实、炒白芍、炙甘草)、李可肾四味[16](菟丝子、枸杞子、淫羊藿、补骨脂)合方加味而成。方中柴胡味辛，既可疏肝解郁，又能生发阳气，枸杞子味甘性平，滋补肝肾，益精养血，二者相须而用，可使肝气条达，肾精得充，共为君药。因“肝体阴用阳”，炒白芍可养血柔肝，使肝体得养而行疏泄之用，补骨脂为大温之品，功擅温肾、补阳、固精，二者共为臣药，可加强君药疏肝温肾之功，且枸杞子与补骨脂配伍于“阴中求阳，阳中求阴”，鼓舞肾气，温润而无燥热之虞。佐药有两组，一组用郁金辅柴胡行气解郁，更能活血；枳实行气化痰消积，与白芍合用加强调和气血作用；酸枣仁助白芍养肝，此3味用意在于佐肝。另一组用淫羊藿补肾阳，强筋骨，增强枸杞子、补骨脂温肾之效；菟丝子补肾养肝；覆盆子、益智补肾温阳敛精，无凝滞之弊[17]。炙甘草健脾益气，调和诸药，为使药。诸药合用，恢复靨助肝疏泄功能，水液输布及血行正常，痰瘀得化，神宁志达。现代药理研究表明，四逆散具有保肝、调脂、调节免疫、改善动脉粥样硬化等作用，有助于改善患者自身免疫功能[18]。李可肾四味有调节免疫、抗氧化、抗衰老、护肝、抗动脉粥样硬化等作用，亦可改善自身免疫状态及降低诱发潜在基础疾病风险[19-22]。

TPOAb是一组针对不同甲状腺抗原簇的多克隆抗体，对甲状腺细胞可能有毒性作用，参与甲状腺组织破坏过程，与甲状腺功能减退密切相关；TgAb的持续存在是维持甲状腺自身免疫性炎症，使本病呈现慢性特征的关键因素[23]。本研究结果显示，2组治疗后TPOAb、TgAb均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，说明疏肝温肾方能改善患者TPOAb、TgAb持续高水平状态，减轻患者自身免疫反应。

TSH促进体内甲状腺激素的合成与分泌，对临床诊断SCH具有较高的敏感性和特异性[24]；FT3、FT4是甲状腺激素的主要成分，大部分与甲状腺球蛋白结合后化学活性产生不同的变化，因而在评价甲状腺功能方面准确性较高[25]。本研究结果显示，2组治疗后TSH 均较本组治疗前降低(P<0.05)，FT4、FT3均较本组治疗前升高(P<0.05)且治疗组治疗后TSH低于对照组(P<0.05)，FT4、FT3均高于对照组(P<0.05)，说明疏肝温肾方能改善甲状腺激素合成与分泌的反馈调节机制，对恢复甲状腺功能有良好疗效。

SCH可引起脂代谢紊乱，与TC、TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低密切相关，被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素[26]。本研究结果显示，2组治疗后TC、TG、LDL-C均较本组治疗前降低(P<0.05)，HDL-C较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，治疗组升高更明显(P<0.05)。说明疏肝温肾方能改善血脂代谢水平，疗效优于单纯应用左甲状腺素钠片治疗。

综上所述，疏肝温肾方治疗HT并发SCH，能有效减轻患者自身免疫反应，改善甲状腺功能，降低TSH及血脂水平，值得临床推广应用。