祛毒软膏治疗西妥昔单抗所致痤疮样皮疹临床观察※

王圆圆 程培育 张 青

(首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京 100010)

结直肠癌是临床上最常见的消化道恶性肿瘤之一[1]。西妥昔单抗是目前广泛用于结直肠癌等实体瘤治疗的一种靶向药物[2]。该药联合应用或单药使用能够提高治疗有效率，延长疾病进展时间，并能提高患者生活质量[3]。西妥昔单抗同其他靶向药物一样存在较多不良反应，最常见的是皮肤毒性反应，皮损以痤疮样皮疹最为常见，典型皮损表现以丘疹、脓疱型皮疹为主，其他诸如口腔黏膜反应、甲沟炎、眼睑炎等[4]。国内外研究显示，皮疹的出现虽然一方面是治疗获益的表现，但另一方面也是影响患者生活质量从而使治疗中断的因素[5]，如果皮疹治疗不及时，会引起疼痛、瘙痒难忍、感染、败血症等并发症，严重影响患者的后续治疗。2017-09—2020-06，我们采用自制祛毒软膏外用治疗西妥昔单抗所致痤疮样皮疹的结直肠癌患者30例，并与克林霉素磷酸酯凝胶外用治疗30例对照，观察疗效及对患者生活质量的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科门诊(32例)、住院(19例)及北京中医医院顺义医院肿瘤科门诊(5例)、住院(4例)的应用西妥昔单抗导致痤疮样皮疹的结直肠癌患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男18例，女12例；年龄44～65岁，平均(55.2±10.5)岁；病程6～34个月，平均(20.2±13.9)个月；结肠癌21例，直肠癌9例。对照组30例，男16例，女14例；年龄45～69岁，平均(57.2±11.9)岁；病程5～35个月，平均(20.2±14.9)个月；结肠癌18例，直肠癌12例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 结直肠癌诊断标准参照《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[6]。根据美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应标准(NCI-CTCAE)[7]对皮疹进行评价。Ⅰ级：局部丘疹脓疱样反应，无明显主观症状、全身反应、继发感染，不影响日常生活；Ⅱ级：较广泛丘疹脓疱样反应，伴有轻度瘙痒或触痛，无继发感染，对日常生活轻微影响；Ⅲ级：全身广泛丘疹脓疱样反应，伴有严重瘙痒或触痛，可能继发感染并显著影响日常生活。

1.2.2 纳入标准 ①根据穿刺或组织学病理诊断确诊为结肠癌或者直肠癌者；②K-RAS基因检测结果据美国临床肿瘤学会、美国病理医师学会相关指南判读均为野生型，适合应用西妥昔单抗；③具有明确痤疮样皮疹，符合皮疹分级标准Ⅱ级患者；④年龄18～75岁患者；⑤预计生存期3个月以上；⑥入组前1个月内未自行应用内服或外用治疗皮疹药物；⑦本研究治疗方案经首都医科大学附属北京中医医院医学伦理委员会批准(伦理审批号：2017BL-041-02)。

1.2.3 排除标准 ①合并心、肝、肾严重损害或骨髓功能异常者；②对外用药物过敏者；③妊娠期、哺乳期女性；④未按规定用药，无法判定疗效者；⑤有精神疾患者。

1.3 治疗方法 2组均予西妥昔单抗注射液(德国默克公司，进口药品注册证号S20171039)，初始剂量为400 mg/m2，其后每周的给药剂量为250 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250 mL，每周1次静脉滴注，若病情稳定可持续应用，若病情进展可停止应用。

1.3.1 治疗组 予祛毒软膏治疗。药物组成：马齿苋15 g，花椒9 g，苍术9 g，防风9 g，枳壳9 g，芒硝30 g，白矾10 g，连翘15 g，生侧柏叶9 g，葱白三段。由北京市中药研究所中试基地制成膏剂，从应用西妥昔单抗后出现皮疹即开始使用，涂抹于皮疹部位，用量根据患者皮损面积而定，Ⅱ级患者皮损面积均属于较广泛程度，每日2～5次。

1.3.2 对照组 予克林霉素磷酸酯凝胶(云南植物药物有限公司，国药准字H20066877)，从应用西妥昔单抗后出现皮疹即开始使用，涂抹于皮疹部位，用量根据患者皮损面积而定，Ⅱ级患者皮损面积均属于较广泛程度，每日2～5次。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗2周。

1.4 观察指标 ①2组治疗前后采用皮肤病生活质量指数(DLQI)评价患者生活质量，该指数主要对患者的症状感受、日常生活、休闲娱乐、工作学习、人际关系、治疗6个方面进行评价。每个方面评分范围0～3分，分值越高，表示生活质量越差。②观察并记录2组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[8]。痊愈：皮疹完全消退，患者自觉瘙痒的感觉消失；显效：皮疹消退60%以上，患者自觉瘙痒的感觉明显减轻；有效：皮疹消退20%～60%，患者自觉瘙痒的感觉减轻；无效：皮疹消退不足20%，或原有皮疹较前加重，患者自觉瘙痒的感觉同前或加剧。皮疹面积百分比计算方法(成年人)：在100%的体表总面积中，头颈部占9%(头部、面部、颈部各占3%)；双上肢占18%(双上臂7%，双前臂6%，双手5%)；躯干前后包括会阴占27%(前躯13%，后躯13%，会阴1%)；双下肢(含臀部)占46%(双臀5%，双大腿21%，双小腿13%，双足7%)。观察皮疹分布部位，分别计算治疗前后皮疹面积百分比。皮疹消退百分比=(治疗前皮疹面积百分比-治疗后皮疹面积百分比)/治疗前皮疹面积百分比×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后DLQI比较 见表2。

表2 2组治疗前后DLQI比较 分，

由表2可见，治疗后2组DLQI各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组症状感受评分低于对照组(P<0.05)，治疗后2组日常生活、休闲娱乐、工作学习、人际关系、治疗评分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 不良反应情况 2组治疗后血常规及肝、肾功能等生化指标均未见明显异常。所有患者均未出现皮肤过敏反应。

3 讨论

人类表皮生长因子受体(EGFR)可导致酪氨酸磷酸化，从而促进肿瘤细胞的增殖、浸润和转移[9]。西妥昔单抗可通过与EGFR的细胞外区域结合而抑制EGFR信号通路，发挥抑制肿瘤的作用，但与此同时，由于EGFR广泛分布在皮肤表皮细胞，导致表皮细胞过快出现凋亡，阻断EGFR通路，导致角质形成细胞释放的炎症趋化因子增多，形成皮肤炎症，从而造成一系列皮肤表现[10]。皮肤毒性反应大多出现在西妥昔单抗用药2～3周，发生率可达96%～100%，皮损表现以丘疹脓疱性皮疹最为多见，通常以滤泡样损害为特征，其中约15%的患者症状严重[11]。相关研究表明，西妥昔单抗引起的皮疹越严重，其疗效越好[12]，故可将皮疹的有无作为西妥昔单抗疗效的独立预测因子[13]。目前，对于靶向药物导致的药物性皮疹的防治，中、西医均尚无统一指南。现代医学缺乏靶向药物基因组学及药物临床试验方面的数据，治疗主要以糖皮质激素和抗生素联合治疗为主[14]，比如局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏或克林霉素凝胶及红霉素软膏等。本研究对照组应用了克林霉素磷酸酯凝胶进行干预，克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物，在体外无抗菌活性，进入体内后迅速被水解为克林霉素，发挥抗菌活性，从而对皮疹产生的炎性反应起到一定的缓解作用。临床虽有个案报道，但证据等级不高，临床效果很难重复。

西妥昔单抗治疗后引起的药疹属中医学“中药毒”“药毒疹”等范畴。从中医体质学来讲，药疹的发生是由于患者偏血热之体，加之药毒内伤脏腑，外伤皮毛，风邪外郁皮肤，湿热内生，外达肌腠为患[15]。《素问·生气通天论》云“汗出见湿，乃生痤痱……劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”，讲明汗出之后，肌肤毛孔张开，湿热留恋不去，发为皮疹。《医宗金鉴·肺风粉刺》云“此症由肺经血热而成”，指出因肺主皮毛，血热犯肺，肺失宣降，水液代谢失调，淤积皮肤，热、湿两者互为因果。余霖在《疫疹一得》中提出“火者疹之根，疹者火之苗”。叶天士《温热论》云“斑属血者恒多，疹属气者不少。斑疹皆是邪气外露之象”，讲明红斑为血分热盛，皮疹为气分有热，从卫气营血论治皮疹，同时指出，斑、疹乃邪气郁闭于内，外达于外的皮肤表现。靶向药物引发的药疹是在恶性肿瘤的“虚、痰、瘀、热、毒”的基础上进一步产生的[16]，肿瘤患者素体本虚，本虚多为脾肾亏虚，脾湿久郁，或成痰浊，或为湿热，加之药毒损肺，虚处受邪，肺气亏虚，湿热之邪从皮毛而外达，郁于皮肤，致湿、风、热、毒等邪气留恋腠理，出现红色或黯红色斑疹或脓疱样皮疹，重则郁而化火，血热外发肌肤，损皮伤肌，发为红斑、疱疹，内犯脏腑则出现气血两燔，邪热炽盛，日久则消耗营阴，致内闭外脱，病重而危殆。目前，中医药在治疗靶向药物相关皮疹方面也取得了较好的疗效。中医内治各家方药不一，均在中医合理辨证的基础上实施治疗，大体采用凉血解毒、疏风消疹止痒方剂内服的治疗方法[17-18]。而中医外治法，其立方也以清热凉血治法为主[19]。中医皮肤外科大家赵炳南先生十分重视外用药的用药剂型，在用外治法时非常注重辨证论治[20]。首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科张青主任医师根据西妥昔单抗药物所致皮疹的表现和病机，提出运用自制中药“祛毒软膏”外用治疗。方中马齿苋、侧柏叶清热凉血解毒；苍术健脾燥湿；芒硝外用可清热消肿止痛；花椒外用温阳燥湿止痒；枳壳外用可疏风止痒，《药性论》云“(枳壳)治遍身风疹”，《开宝本草》云枳壳“主风痒麻痹”；防风乃“风中润剂”，可祛风胜湿，《本草纲目》云其可治“上焦风邪”；连翘清热散结；白矾燥湿解毒，止痒；葱白辛香通络，散风活血。诸药合用，共奏清热燥湿、疏风凉血、解毒散结之功。本方以侧柏叶、芒硝、马齿苋清热利湿，花椒、苍术、白矾燥湿，防风、枳壳疏风，连翘清热解毒，针对本病“湿、热、风、毒”之病机。

随着临床医学从单纯的生物模式向社会—心理—生物医学模式的转变，人们的健康观念也在发生变化，患者对生活质量的要求越来越高，也成为近年来重要的研究领域，DLQI可广泛应用于皮肤科临床，作为对药物疗效、干预措施等的评价，评价疾病及治疗给患者的生理、心理和社会活动等带来的影响。本研究结果表明，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。2组治疗后DLQI中症状感受、日常生活、休闲娱乐、工作学习、人际关系、治疗评分及总分均降低(P<0.05)，且治疗后治疗组症状感受评分低于对照组(P<0.05)，2组治疗后日常生活、休闲娱乐、工作学习、人际关系、治疗评分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示祛毒软膏能有效缓解西妥昔单抗引起的Ⅱ级痤疮样皮疹患者的皮肤症状，临床上有较好的治疗效果。中药祛毒软膏外用相对于克林霉素磷酸酯凝胶而言，可以有效改善皮疹带给患者的不适，提高患者生活质量。相比内服给药途径，中药祛毒软膏外用可减少对西妥昔单抗在体内发挥疗效时可能存在的干扰，且中药成分丰富，相对外用西药，作用潜力更有探讨价值；相比中药洗剂或湿热敷法，中药祛毒软膏作用持久，且具有与皮肤相容性好、润滑皮肤、保护创面的优势。

综上所述，祛毒软膏外治疗法相对安全、简便、有效、潜力大，可能会成为治疗结直肠癌患者应用西妥昔单抗后皮肤毒副反应的有效新方法。