2型糖尿病周围神经病变患者IGF-1水平变化及其临床意义

陈士光 赖璐华 邓珊珊 周海洋

2型糖尿病已成为21世纪全球最大的医疗健康问题之一，随着生活水平的提高，其发病率逐年增加，且有明显年轻化的趋势[1]，作为T2DM患者重要的并发症之一，糖尿病神经病变，影响全世界40%～50%的糖尿病患者[2]，而糖尿病周围神经病变作为最常见的一种，影响包括从脊神经根到远端轴突的周围神经的各个水平的急慢性病变，主要变现为感觉异常，如肢体麻木感、蚁爬感、灼热感、疼痛过敏等[3-5]。严重影响着T2DM患者的生活质量，其由于感觉障碍，极易并发足部损伤，而导致糖尿病足[6-7]，严重影响患者的生活质量。随着T2DM患者病程的增加，体内IGF-1水平逐渐降低[8]，而随着IGF-1减少可导致T2DM患者大血管病变、肾病等并发症已被多位学者证实[9-11]。其对周围神经病变的影响及可能机制目前还不完全清楚。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2020年2月—2020年7月在柳州市人民医院内分泌科住院的T2DM患者94例，年龄22～84岁，其中男49例，女45例，均符合1999年WHO制定的2型糖尿病诊断标准[12]。排除标准：严重的心脑血管疾病、肝肾功能不全、糖尿病急性并发症者、妊娠、恶性肿瘤、急慢性炎症、精神疾病、自身免疫性疾病、其它内分泌疾病。根据2017年中国2型糖尿病防治指南中周围神经病变诊断标准[13]，将研究对象分为对照组(单纯T2DM)36例、DPN组(合并DPN)58例。DPN患者组的年龄、病程、血压高于对照组，BMI低于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究获得柳州市人民医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同书。

表1 各组一般资料比较

1.2 方法

收集所有纳入研究病例的质量一般资料及生化指标，包括性别、年龄、T2DM病程、体质量指数(BMI)、收缩压、舒张压及药物治疗情况。禁食12小时后采集上肢静脉血用于实验室指标检测，包括IGF-1水平、血清白蛋白、空腹血糖、胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、同型半胱氨酸(HCY)、乳酸水平。以上实验室检测指标均有我院检验科完成。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。计数资料以例(%)表示，比较采用2检验。DNP患者组IGF-1与相关指标的相关性分析采用Pearson相关分析法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DPN组患者的IGF-1、Alb、HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，DPN组患者的TC、LDL-C、GGT、HCY、乳酸水平高于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义；DPN组的HbA1c、FPG、TG高于T2DM组，差异无统计学意义(P>0.05)；DPN组HDL-C、ALT、AST低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组生化指标比较

2.2 在DNP组患者中IGF-1与相关生化指标进行Pearson相关性分析，显示IGF-1与Alb(r=0.371，P=0.049)呈正相关，与LDL-C(r=-0.215，P=0.021)、GGT(r=-0.136，P=0.036)呈负相关，且与Alb关系最为密切。与TC、HDL、HCY、乳酸无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 IGF-1与生化指标的相关性分析 (mmol/L)

3 讨论

2型糖尿病可以引起多种急性、慢性、局灶性或弥漫性神经病变。到目前为止的证据显示，最常见的是DPN，占糖尿病神经病变的75%[3]，其他神经损伤的形式包括糖尿病自主神经病变、颅神经病变、多发性单神经炎、单发性神经病、神经丛神经病变、糖尿病性神经病性恶病质。T2DM患者一生可能患有多种形式的神经病，随着病程的延长，DPN发生率增加，伴随着IGF-1的减少，提示两者可能存在密切联系。IGF-1作为一种人体内单链结构的碱性多肽活性蛋白，通过与IGF受体结合而发挥作用，是一种重要的合成代谢激素，主要由肝脏细胞合成和分泌，与其受体结合后的信号传导途径参与个体生长发育、神经生长、骨骼重建、血管再生、肿瘤免疫等[14]，是一种与机体组织分化、增殖、成熟有关的重要细胞生长因子。Kim B等[15]证实IGF-1对缺血的神经细胞具有明显的保护和修复作用。也有学者发现T2DM患者认知水平降低与IGF-1水平下降有关[16]。本研究结果显示DPN组的IGF-1水平较T2DM组降低，提示IGF-1作为体内重要的合成代谢因子，可能通过多种复杂的机制参与了DPN的发生。

血清白蛋白具有抗炎、抗氧化、抗凝和抗血小板凝集活性[17]，也是机体营养状态的重要指标，流行病学数据表明血清白蛋白水平的降低是多种心血管疾病的发生的独立预测因子[16]，IGF-1降低将导致肝脏合成代谢减慢，是维持机体胶体渗透压最重要的物质，血浆白蛋白降低，用IGF-1治疗肝硬化低蛋白血症病人，发现能增加血白蛋白的水平，效果优于补充人血白蛋白[18]，提示IGF-1对白蛋白的合成有明显的促进作用。本研究结果显示，DPN患者的IGF-1和血浆白蛋白明显低于T2DM组，两者呈正相关，而乳酸却高于T2DM组，机制可能是随着IGF-1降低，导致肝脏合成代谢减慢，血清白蛋白水平降低，组织器官水肿，出现微循环障碍，导致组织缺血缺氧，乳酸堆积，局部组织代谢废物如果糖和山梨醇等无法及时排除[19]，而作为对能量需求旺盛的周围神经细胞尤为明显，而髓鞘的损伤和破坏，使周围神经细胞的轴突暴露出来，而失去髓鞘的支撑和营养[20]，神经细胞的轴突也会出现损伤，动作电位传导异常，从而出现各种感觉障碍。

众所周知，IGF-1具有增加蛋白质合成作用，其也具有明显的抑制脂肪分解的作用，使血液中游离脂肪酸减少。本研究发现DPN组IGF-1降低伴随着游离脂肪酸升高，这可能归功于其对脂肪酸分解的抑制作用减弱，也可能是DPN患者长期高血糖，导致葡萄糖向脂肪转化增加有关。苏涛等[21]研究证实，缺乏IGF-1时会导致机体LDL-C升高，其机制可能是由于IGF-1的降低使代谢旺盛的细胞的LDL-C受体下调，导致细胞摄取LDL-C减少而使血LDL-C及TC升高。本研究结果亦显示，DPN患者的IGF-1降低会伴随着LDL-C及TC的升高，两者呈负相关，而后者是公认的动脉粥样硬化独立危险因子，会导致动脉狭窄及闭塞[22]。而IGF-1不但影响血脂水平，本身亦能通过调节血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性以及部分增强诱导型NOS(iNOS)的活性来实现IGF-1的血管舒张作用，另外，IGF-1通过调节钠/钾ATP酶刺激血管舒张[23]，其水平降低导致循环障碍，组织细胞缺血、缺氧及循环障碍，而周围神经细胞微循环障碍可导致细胞脱髓鞘及出现“洋葱皮”样改变，最终出现各种感觉异常。

GGT是氧化应激反应的标志，作为独立的预测因子[24],其重要生物学功能是参与细胞内外γ-谷氨酰循环,决定细胞内外谷胱甘肽水解的酶类,是参与细胞抗氧化的重要因子，并且平衡细胞的增殖和凋亡。T2DM患者随着血糖及脂肪酸的增加，机体组织细胞处于超负荷运转状态，导致大量的GSH被消耗，使机体抗氧化能力下降，继而导致细胞内三价铁被还原为二价铁，同时产生超氧阴离子及过氧化氢，刺激GGT升高。在T2DM患者体内GGT水平与高敏CRP成正相关[25]，提示2型糖尿病患者体内存在过度的氧化应激和炎症反应。而本研究观察到DPN患者IGF-1的降低伴随着GGT的升高，两者呈负相关，提示在DNP患者IGF-1可能通过影响GGT水平而间接参与机体氧化应激及炎症反应。而周围神经细胞本身对氧化损伤尤为敏感，GSH的减少使周围神经细胞及髓鞘细胞氧化损伤进一步加重，导致周围神经病变的发生。

本研究中，DPN组的HbA1c、FPG高于T2DM组，但差异无统计学意义，而田丽等[26]研究提示HbA1c、FPG是DPN的危险因素，出现这种不同结果可能是由于本研究两组患者病程偏短，且样本量偏少，糖化血红蛋白差异不明显；由于部分患者入院后发现血糖过高时会使用了胰岛素控制，使第二天的空腹血糖受到影响，故而导致空腹血糖差异无统计学意义。

综上显示，DPN病因复杂，而IGF-1作为机体重要的合成代谢激素，其水平降低与血清白蛋白降低关系较为密切，并且与LDL代谢和GGT介导的氧化应激反应相关。IGF-1和白蛋白水平降低可辅助糖尿病患者DNP的诊断，同时可通过观察IGF-1和白蛋白水平评估DNP治疗效果。