尼莫地平新晶型及多晶型Hirshfeld表面分析研究*

王雪，张宝喜，邢逞，龚宁波，吕扬

(北京协和医学院中国医学科学院药物研究所，药物晶型研究中心，晶型药物研究北京市重点实验室，北京 100050)

尼莫地平为第2代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上主要用于治疗高血压、偏头痛、急性缺血性卒中等，在治疗脑血管疾病方面具有很大的发展前景，但也存在生物利用度不高、各厂家药品质量参差不齐等难题[1]，因此，研发尼莫地平新晶型是当前努力的方向。自1989年WANG等[2]首次报道尼莫地平晶A型的晶体结构后，1990年LANGS等[3]又报道了尼莫地平晶B型的晶体结构，在随后的近30年中未见新的尼莫地平晶型发现。

Hirshfeld表面分析法是通过计算电子云密度揭示分子内、分子间键能直观多晶型结构研究方法[4-5]。Hirshfeld表面分析包括Hirshfeld表面分析图和二维指纹图谱，Hirshfeld表面分析图中，以不同的颜色表示原子作为氢键供体、受体的能力，颜色越深表明作用能力越强[6-8]。二维指纹图谱能够直观地描述分子内或分子间的相互作用方式以及各作用方式对整体作用的贡献程度[9-10]。将Hirshfeld表面分析法与常规方法结合使用时，能够获得更详细的晶体结构信息[6，11]。

本文通过溶剂挥发法获得了尼莫地平的新晶型C，采用Hirshfeld表面分析法，对尼莫地平晶 A、B和C型分子间相互作用进行了分析，通过Hirshfeld表面分析图和二维指纹图的数据分析，阐述了3种晶型分子内相互作用力的联系与区别，为尼莫地平新晶型的发现提供了技术支撑。

1 材料与仪器

1.1仪器 单晶X射线衍射仪(理学 Rigaku公司，MicroMax 002+型)。

1.2药品与试剂 尼莫地平原料药(武汉远城科技发展有限公司，批号：20170614，含量>98.5%)、二甲亚砜(DMSO，北京化工厂，批号：20151108，含量>99.9%)、 甲醇(北京化工厂，批号：20180622，含量>99.9%)，实验中所用溶剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1晶C型制备 称取尼莫地平原料药300 mg，溶于甲醇与DMSO的混合溶液(甲醇：DMSO=3：1)50 mL中，50 ℃加热搅拌溶解，将所得溶液过滤，室温下静置挥发溶剂120 d，获得黄色块状透明晶体，命名为晶C型。

2.2晶胞参数分析 文献报道显示，尼莫地平晶A型属于正交晶系，空间群为P212121，a=12.589 7(6)，b=14.641 0(9)，c=11.636 0(10) Å，晶胞体积V=2 144.8 Å3，晶胞内分子数Z=4[2]。尼莫地平晶B型属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数a=13.933(1)，b=10.985(1)，c=14.839(1) Å，β=104.90(1)°，晶胞体积V=2 194.9 Å3，晶胞内分子数Z=4[3]。

尼莫地平晶C型的单晶结构数据通过单晶X射线衍射仪收集，实验条件为CuKα 辐射，共聚焦单色器，准直光管直径0.30 mm，晶体与 CCD 探测器距离45 mm，管压45 kV，管流 0.88 mA，ω与κ扫描。单晶分析结果表明，晶C型属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数a=9.623，b=12.088，c=12.8532 Å，α= 63.93°，β=77.18°，γ=88.49°，晶胞体积V=1 305.2 Å3，晶胞内分子数Z=2。

3种晶型的晶胞堆积图及相应的球棍图见图1。根据图谱分析可知，晶A型利用分子间N1原子与O7原子的氢键连接，形成层状排列；晶B型利用分子间N1原子与O7原子的氢键连接，与晶A型不同的是，晶B型分子中O7所在的侧链与晶A型空间构型存在差异，因此晶B型形成网状排列；晶C型是尼莫地平分子和DMSO溶剂形成溶剂合物，利用尼莫地平分子中的N1原子和DMSO分子上的O原子结合成氢键，从而形成如图1所示的Z型排列。

图1 尼莫地平3种晶型的晶胞堆积图和球棍模型图(投影方向：b)

2.3Hirshfeld表面分析 采用Hirshfeld表面分析法对3种不同的晶型进行分析，3种晶型的表面分析图

见图2。图中的深红色斑点表示分子间的氢键连接，白色区域表示比氢键距离较长的连接，而蓝色区域表示相对于白色区域更长的连接[5，12]。在图2(a)(c)和(e)中，a1、b1和c1分别指示尼莫地平晶A型、晶B型和晶C型分子的吡啶环上的N原子，其作为氢键供体，与分子外O原子存在氢键联系(N-H…O)；同理在图2(b)和(d)中，a2和b2则指示尼莫地平晶A型、晶B型分子内O原子，其作为氢键受体，与分子外N原子存在氢键联系(O…H-N)。

图2 尼莫地平3种晶型Hirshfeld表面分析图

不同的分子间相互作用有不同的二维指纹图谱，且二维指纹图谱对分子所处环境十分敏感，因此可以用来反映不同晶型内部分子之间的相互作用方式以及各作用方式对整体作用的贡献程度[10，12]。3种晶型的分子间作用力的二维指纹图谱如图3所示，从二维指纹图谱可以看出，C-H作用力和O-H作用力是全谱的主要构成部分，图中所示左下角的尖锐的H…O间作用力作为分子内氢键供体(de>di)，而O…H间作用力则作为分子内氢键受体(de

图3 尼莫地平3种晶型分子间作用力二维指纹图谱

3 讨论

治疗高血压、脑血管和外周血管疾病的二氢吡啶类衍生物在抗高血压的一线心血管类药物中占有重要地位[13]。尼莫地平作为第2代1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是治疗脑血管疾病的首选用药，在高血压的临床治疗中有重要作用[14-15]。研究表明，在大多数二氢吡啶类药物的质量控制中，其优势药物晶型的精准调控不容忽视[13，16]。多晶型现象是影响固体药物质量和临床疗效的重要因素之一。尼莫地平存在多晶型现象[13-14，17-18]，对其进行晶型研究，有利于开发新的优势晶型，获得更高品质的药物，具有重要的应用价值。

本研究通过溶剂挥发法制备得到尼莫地平新晶型C，采用单晶X射线衍射分析方法获得晶C型的三维立体结构，通过Crystal Explorer软件对3种晶型进行Hirshfeld表面分析，计算分子间氢键的相互作用力。结果显示，晶C型为尼莫地平与DMSO以1：1 的比例形成的新晶型。其理论价值有利于推动尼莫地平其他新的优势晶型的开发。