罕见原发性肝结核1例和国内22例的临床及病理分析

陈冰，程琦，徐斌

（1.江西省瑞金市人民医院感染科，江西 瑞金 342500；2.复旦大学华山医院感染科，上海 200040）

在传统观念中肝结核是肺结核或粟粒性结核病的一部分，随着诊断技术的提高，越来越多肝内病变系由结核菌感染引起、而无其他脏器结核感染者被发现。根据结核菌感染肝的同时是否伴有肺结核或全身其他部位结核，可将肝结核分为原发性和继发性两种类型。原发性是指肝局部结核感染，其他器官无结核感染证据者[1]。原发性肝结核由于临床表现无特异性，诊断十分困难。本研究回顾性分析本院病理确诊的1例原发性肝结核患者的临床资料并结合相关文献进行复习，探讨原发性肝结核的早期诊断方法及合理的治疗方案，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，45岁，浙江永嘉人，从事金融业，因发现肝脏占位3个月伴发热20 d入院，于2017年5月24日收入复旦大学华山医院感染科。患者于2月初无明显诱因开始出现消瘦，至3月体质量下降近10 kg，稍感乏力，无纳差，无发热，无夜间盗汗，无咳嗽、咳痰等，初期未引起重视，未就医。后患者于2017年4月22日至温州永嘉市人民医院进行健康体检，查血常规、肝肾功能、电解质等检查未见明显异常；颅脑CT：未见明显异常；胸部CT（见图1）：左肺舌段及右肺中叶可见散在少许条索状密度增高影，边界尚清，余肺未见明显异常；肝脏B超：肝内多发低回声团；肝脏MR（I见图2）：肝内多发占位性病变，肝周少量积液，肝门及腹膜后多发淋巴结肿大，双肾多发囊肿，甲胎蛋白119 IU/mL。于2017年4月27日至温州医科大学第一附属医院就诊，全身PET-CT（见图3）：①右肝6、7段多发软组织及结节伴代谢活跃，大者中心区伴有坏死，反射性摄取值不均性增高，最大SUV值约7.7，考虑恶性肿瘤性病变，首先考虑胆管细胞癌伴肝内转移，纵膈2R、4R、7/8/9R区、腹腔肝门胰头及贲门癌。腹膜后腹主动脉及腔静脉旁多发淋巴结肿大伴代谢活跃，均考虑转移；②左肺舌段及右肺中叶少许炎性纤维灶，冠脉左支钙化；③胆囊微小结石，右肾微小钙化。于2017年5月2日于上海某三甲医院住院治疗，入院第2天行肝穿活检，但肝穿后第1天患者开始发热，腋温峰值达39.0℃，午后出汗后可退，晚上体温可再升，伴畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无鼻塞、流涕，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，行血常规，肝肾功能，自身抗体均正常。AFP：2.5 ng/mL，肝脏MRI：肝脏多发MT（转移瘤机会性大），诊断为肝脏占位待查，予拉氧头孢、头孢他啶治疗1周，仍发热。2017年5月9日肝穿病理回报：为参考免疫组化及特染结果，坏死组织中未见真菌菌丝及孢子，抗酸阴性，倾向炎性假瘤伴大片坏死，继续予甲硝唑、美罗培南、强的松等抗感染，抗炎等治疗3周，体温无好转。于2017年5月24日转入复旦大学华山医院感染科，既往史：否认结核病史，否认肝炎病史，余无特殊，入院体格检查：体温38.5℃，神清，慢性消耗病容，全身浅表淋巴结未触及肿大，颈软，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音，心率95次/min，心率齐，心音尚可，各瓣膜区未闻及杂音，腹部平坦，软，全腹无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及；墨菲氏征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音4～5次/min，余查体无特殊。入院辅助检查：血常规正常，肝功能，T.B.NK细胞，肿瘤标志物均正常，免疫缺陷病毒抗体阴性，PCT：0.09 ng/mL，血沉：114 mm/h，CRP：74.9 mg/L，铁蛋白：1 850 ng/mL，血TSPOT：抗原A孔＞30抗原B孔＞50，考虑到患者仍反复发热，结合血T-SPOT强阳性，于2017年5月30日予诊断性抗结核治疗，为减少肝功能损伤发生，抗结核方案为：异烟肼0.6 g，利福平0.45 g，乙胺丁醇0.75 g及左氧氟沙星0.5 g，均每天1次。抗结核治疗第2天患者体温平稳，同时积极寻找病理依据，在本院行2次B超引导下肝穿活检病理报告均提示炎症改变，未提示肝结核，于2017年6月12日外院借来初次肝穿切片至本院病理科会诊病理回报（见图4）：送检组织内见急慢性炎症伴纤维组织增生，另见类上皮细胞反应及凝固性坏死，抗酸染色见少量阳性杆菌，提示结核，请结合临床。最后确诊为原发性肝结核，继续予异烟肼、利福平、乙胺丁醇及左氧氟沙星抗结核治疗，病情稳定后回当地医院继续规律抗结核治疗并随访。

图1 胸部CTFigure 1 Chest CT

图2 肝脏MRIFigure 2 Liver MRI

图4 肝脏病理示干酪样肉芽肿及抗酸杆菌阳性Figure 4 Positive caseous granuloma and acid-fast bacilli in liver pathology

2 文献复习

以“原发性肝结核”为检索词，通过万方数据库和中国期刊全文数据库进行检索（1984年1月至2020年1月），共检索到国内发表的有关原发性肝结核的文章15篇，原发性肝结核22例，均符合病理确诊标准。分析22例（包括本院收治的1例）患者的临床资料，采用SPSS 22.0软件进行描述性分析。

2.1 临床资料 22例中男21例，女1例；年龄18～67岁，平均年龄（41.1±12.2）岁；平均病程（4.5±9.9）个月，既往病史：结核病史5例，其中肺结核病史3例，腹腔结核病史1例，颈淋巴结核1例，乙肝病史2例，肝内胆管结石病史1例，肝包吸虫病史1例，白血病病史1例。

2.2 临床表现 22例中发热11例（50%），多以午后低热为主，乏力9例（40.9%），消瘦8例（36.4%），肝区隐痛5例（22.7%），腹胀2例（9.1%），腹泻1例（4.5%），纳差4例（18.4%），盗汗2例（9.1%），肝肋下可触及4例（18.4%），浅表淋巴结触及肿大1例（4，5%），腹部压痛4例（18.2%），无明显症状及体征4例（18.2%）。

2.3 实验室检查 AFP：正常21例，阳性1例，轻度升高；PPD：阳性10例，其中强阳性4例，阴性7例，未测4例；血TSPOT：强阳性1例；肝功能正常18例，肝功能异常4例；血常规：白细胞及中性粒细胞升高4例，血沉升高4例。

2.4 影像学检查 胸部CT：22例均提示未见明显异常；腹部B超：22例中提示肝癌或转移肝癌12例，肝脓肿5例，肝肿大2例，肝血管瘤1例，肝包吸虫1例，肝胆管结石1例；上腹部CT：15例中提示肝癌或转移性肝癌8例，肝脓肿4例，肝血管瘤2例，肝包吸虫1例；增强肝脏MRI：4例均提示肝癌或转移性肝癌；全身PET-CT：2例均提示肝癌或转移性肝癌。

2.5 入院诊断及病理后诊断 入院诊断：肝癌或转移肝癌8例（36.4%），肝占位待查5例（22.7%），肝脓肿3例（13.7%），肝血管瘤2例（9.2%），肝包吸虫1例（4.5%），慢性乙型病毒性肝炎1例（4.5%），白血病1例（4.5%），上呼吸道感染1例（4.5%）。

病理：22例均行病理检查，其中5例为B超引导下经皮肝穿后病理，6例为剖腹探查后病理，11例为手术后病理。病理结果提示为干酪样坏死、凝固性坏死、上皮样肉芽组织结节、朗格汉氏细胞及淋巴细胞浸润，抗酸染色阳性仅2例。病理后诊断：均修正诊断为原发性肝结核。

2.6 治疗及转归 11例予肺结核方案抗结核治疗，并延长巩固治疗时间平均为（11.7±2.0）个月，均治愈未复发；10例先行手术切除肝内病灶，再按2HRZE（S）/4～6HR方案抗结核治疗，均治愈未复发；1例死亡，其直接死因为白血病诱发多脏器功能衰竭。

3 讨论

肝结核较少见，属于肺外结核，通常由肺结核通过肝动脉或肠道结核通过门静脉播散造成[2]。肝结核可分为5种临床病理表现：①粟粒性结核；②肉芽肿性结核性肝炎；③结节性结核；④导管性结核；⑤结节性结核[3]。50%～80%肝结核为普通粟粒型，而原发性肝结核所占比例不到1%，普通粟粒型由结核分枝杆菌通过肝动脉播散而来，而原发性肝结核往往由门静脉途径所形成，门静脉血氧低，这也是原发性肝结核较少的原因之一[4]，只有机体免疫力下降，或肝内屏障功能受损，当大量结核菌入肝后才能致病。故发病前多有免疫力低下等基础疾病史，或既往结核史。本研究通过文献复习表明，11例找到相关基础疾病病史依据，占比50%，其中5例有相关结核病史，所以仔细询问病史有助于找到诊断本病的一些线索。

3.1 临床资料及临床表现 本研究文献复习中男性患者居多，但原发性肝结核是否以男性患者为主，需更多样本量支持。患者全身症状同肺结核类似，有低热、盗汗、乏力、消瘦等，其中发热最常见；局部症状主要为肝区隐痛或绞痛，可伴有纳差、腹胀、腹泄；体征主要可有肝肋下可触及、浅表淋巴结肿大，右侧腹部压痛，但也有4例无明显症状及体征，在临床上结合影像学表现易误诊为晚期肝癌等，说明肝结核无特异症状和体征[5]。

3.2 实验室检查 18例行PPD试验或血T-SPOT检查，其中阳性11例，占比61.1%，低于相关文献[6]报道肝结核PPD试验阳性率，可能与本组样本数量较少有关，也可能提示原发性肝结核PPD试验或血T-SPOT阳性率较高，结合PPD试验，尤其是血T-SPOT特异性较高，已被证明其特异性高于结核菌素皮肤测试，敏感性高达70%～90%[7-8]，如为阳性则应考虑肝结核的可能，阴性亦需注意鉴别，故在临床上应重视PPD试验或血T-SPOT检查。本组病例中AFP阴性21例，仅1例轻度升高，故AFP的定性及定量有助于与肝癌鉴别。本组病例仅4例表现肝功能异常，白细胞、中性粒细胞比例及血沉升高，说明肝功能，血常规及血沉亦无特异性[9]，但持续高热时合并白细胞、中性粒细胞比例大幅升高是肝脓肿的证据。

3.3 影像学检查 本组病例行腹部B超22例，上腹部CT 15例，增强肝脏MRI 4例及全身PET-CT 2例全部误诊，其中肝癌或转移性肝癌误诊率最高，腹部B超12例，占比54.5%，上腹部CT 5例，占比53.3%，而肝脏MRI及PET-CT全部误诊肝癌或转移性肝癌，与有关文献报道肝脏结核影像学无特异性一致[10]。肝脏感染结核菌后，随疾病发展和免疫力变化，结核性肉芽肿有多种病理表现且可同时存在：干酪样坏死、液化、纤维组织增生、钙化；所以B超、CT及肝动脉造影特征性不强，无法区分结核瘤与肝癌、结核脓肿与肝脓肿等[11]，加上原发性肝脏结核少见，影像学医生易误诊，而外科医生如过分依赖影像检查结果，而忽视肝结核的可能，易造成术前误诊，因此，对原发性肝结核的确诊需依赖于细菌学和病理学检查。

3.4 入院诊断及病理后诊断 本组病例入院诊断为肝癌或转移肝癌8例，占比最高为36.4%，肝占位待查5例，占比22.7%，肝脓肿3例，占比13.7%，肝血管瘤2例，肝包吸虫1例，慢性乙型病毒性肝炎1例，白血病1例，上呼吸道感染1例，因此，该病需与肝癌、阿米巴性或细菌性肝脓肿、病毒性肝炎、肝硬化、肝血管瘤等鉴别；病情进展速度、症状、血清甲胎蛋白水平、数字减影血管造影与CT检查所见、肝脏穿刺活检、剖腹探查、PPD试验或血T-SPOT、结核抗体五项和诊断性抗结核治疗等均有助于鉴别，其中肝穿刺活检是最佳选择[12]。22例病理结果提示为干酪样坏死、凝固性坏死、上皮样肉芽组织结节、朗格汉氏细胞及淋巴细胞浸润，抗酸染色阳性仅2例，占比9.1%，这与文献中[13]报道的肝活检组织中发现抗酸杆菌的几率不高（7%～59%）相符，但发光二极管显微镜已被证明是优于传统的Ziehl-Neelsen显微镜，其使用现在被世界卫生组织提倡[14]，可能会提高阳性率。病理后诊断：均为肝结核，因此，误诊率高达100%，提示误诊率极高，与国内龙新等[15]研究一致，由于肝结核的临床表现和辅助检查均无特异性，明确诊断很困难，迄今为止临床确诊率未见明显提高。分析22例患者的诊治情况，认为原发性肝结核的误诊及漏诊可能的原因为：①少见，临床表现缺乏特异性，部分病例无明显症状和体征；②因缺乏肝外结核表现，对肝结核可能性的忽视；③影像学检查缺乏特异性，但又过分依赖影像检查结果，而PPD试验或血T-SPOT阳性对提示肝结核诊断和AFP阴性对原发性肝癌鉴别诊断的重要意义却未得到应有的重视；④肝结核与肝癌发病年龄段大体重叠；⑤术前及术后进行结核抗体检测、PPD、痰涂片抗酸染色和痰培养阳性率低，也难以诊断原发性肝结核[15]。当诊断仍困难时应果断采用B超引导下肝穿刺活检，甚至多次活检，这是除手术外早期确诊的唯一方法，必要时可用腹腔镜协助定位[16-17]。

3.5 治疗与转归 本组病例有11例按肺结核方案抗结核治疗，并延长巩固治疗时间平均为（11.7±2.0）个月，均治愈未复发，也有研究表明，为获得最佳效果，应延长治疗时间＞12个月[18]；10例先行手术切除肝内病灶，再按2HRZE（S）/4～6HR方案抗结核治疗，均治愈未复发；1例死亡，其直接死因为白血病诱发多脏器功能衰竭。目前尚无专门针对肝结核的化疗方案，本研究仍选用肺结核化疗方案，但疗程应与之相当或延长，治愈率高达95.5%。当然对已有肝损害，选用方案及药物时需考虑肝的承受力，根据PK/PD理论，通过结合患者情况、治疗药物浓度监测及体外结核菌药物敏感性试验结果以制订合适的剂量，优化给药方案，提高疗效，防止进一步损害肝功能[19-20]。同时，本研究发现，内科抗结核治疗效果与术后再抗结核治疗效果相当，但前者抗结核疗程更长，可减少患者手术痛苦，因此，在临床上优先肝穿病理确诊肝结核后再行内科抗结核治疗，只有当符合手术指征时才考虑手术切除病灶再行抗结核治疗，有文献报道[5]总结肝结核的手术指征：①结核瘤；②结核性脓肿；③引起梗阻性黄疸；④并发胆道出血；⑤多个病灶，但局限于一叶或一段；⑥局限性胆道损害，即使胆道整形亦可能影响其引流者；⑦病灶波及或可能波及胆囊时，应行胆囊切除；⑧可能合并肿瘤等需手术处理的其他病变。手术方式根据病变不同可采用肝叶或肝段切除、不规则肝切除（病灶切除）、脓肿引流和/或胆道引流、整形等。

综上所述，临床上需提高对原发性肝结核这一诊断的警惕性，原因为原发性肝结核诊断困难，误诊率高，其临床表现及影像学检查无特异性，PPD试验或血T-SPOT强阳性及AFP阴性对诊断及鉴别诊断有重要意义，对疑诊病例积极早期进行B超引导下肝穿活检并作抗酸染色，可早期确诊，从而使患者免于手术而获得确诊。原发肝结核的治疗也应遵循规范的抗结核病治疗方案。