恩替卡韦经治HBeAg阴性慢性乙肝患者联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗的临床治愈疗效观察

赵海东，陈婷婷，李艺芳，苏惠珍，林巧欣

（福建省厦门长庚医院感染科，福建 厦门 361026）

我国是乙肝大国，据最新统计，目前有9 300万慢性HBV感染者，其中2 000万为慢性活动性乙肝，每年约有100万患者死于乙肝相关肝硬化、肝功能衰竭或肝癌[1]。慢性乙肝治疗的目标是最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，提高患者生命质量，延长其生存时间[2]。目前慢乙肝抗病毒药物主要有核苷类似物（nucleoside analogue，NA）和干扰素（interferon，IFN）两大类[3]。核苷类似物因其应用方便、安全性高，临床应用广泛，其中高效低耐药的核苷类似物尤以恩替卡韦居多[4]。虽然核苷类药物口服方便，能强效抑制HBV复制，可达到治疗的基本终点（即生化正常，HBV-DNA检测阴性），但因其对cccDNA作用有限，很难达到HBsAg血清转换，患者仍会发生肝硬化，甚至肝癌。干扰素因属生物制剂，有较高的免疫调节作用，通过各种细胞因子发挥功能[5-6]，可提高细胞免疫反应，抑制体液免疫反应，从而增强CD8+T淋巴细胞的活性，清除细胞内HBV病毒。2015年我国慢乙肝指南首次提出临床治愈概念，即停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常[7]。故HBsAg消失是慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）理想的临床转归，CHB应尽可能追求HBsAg清除以进一步获得降低发生肝癌的风险。因高水平HBsAg患者获得HBsAg清除不易发生，故为获取可及的CHB临床治愈的目标，本研究选取HBsAg＜1 000 IU/mL的恩替卡韦经治HBeAg阴性慢性乙肝患者作为研究对象，旨在探究在恩替卡韦基础上联合聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）治疗的疗效及可行性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年4月至2018年6月就诊于厦门长庚医院的CHB患者146例，根据不同治疗方式分为联合治疗组（n=44）和恩替卡韦单药组（n=102）。纳入标准：符合“慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[3]”诊断标准；经恩替卡韦治疗获得病毒学应答（HBV DNA＜20 IU/mL，肝功能无异常，治疗时间＞12个月）；HBeAg阴性、HBsAg＜1 000 IU/mL。排除标准：同时感染其他类型肝炎病毒、HIV等；合并肝硬化、肝细胞癌、自身免疫性肝炎等肝病；酗酒、吸毒、精神疾病史等。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 联合治疗组在恩替卡韦0.5 mg（四川海思科制药有限公司，国药准字H20130031，0.5 mg）治疗基础上，给予Peg-IFNα-2b（厦门特宝生物制药有限公司，国药准字S20160001，180μg：0.5 mL×1支/盒）180μg，皮下注射，每周1次，皮下注射，疗程至少24周。如24周HBsAg较基线升高，停用Peg-IFNα-2b，继续恩替卡韦治疗；如24周HBsAg较基线下降，继续Peg-IFNα-2b及恩替卡韦治疗至HBsAg阴转。如48周未达到HBsAg阴转，HBsAg下降≥1log患者继续PEG-IFNα-2b及恩替卡韦治疗至72周，HBsAg下降＜1log患者停PEG-IFNα-2b继续恩替卡韦治疗。恩替卡韦单药组继续口服恩替卡韦抗病毒治疗，72周时观察各项指标。

1.2.2 血清HBV标志物检测 采用罗氏E601全自动免疫分析仪（电化学发光法）检测HBV标志物（HBsAg＜0.05 IU/mL为阴性）。HBV-DNA检测采用罗氏Cobas全自动核酸分离纯化仪/全自动医用PCR分析系统（HBV DNA＜20 IU/mL为阴性）。

1.3 观察指标及评价标准 两组入组前检测患者基线HBV-DNA、血清HBV标志物、肝功能。治疗期间，每12周检测血清HBV DNA、血清HBV标志物、肝肾功能、血常规和甲状腺功能；每4周复查肝功能和血常规。以HBsAg＜0.05 U/mL为临床治愈标准。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 联合治疗组男37例，女7例；年龄29～48岁，平均（34.8±7.6）岁。NA抗HBV治疗时间1～6年，平均（3.1±2.8）年。恩替卡韦单药组男77例，女25例；年龄27～47岁，平均（35.6±7.2）岁。NA抗HBV治疗时间1～6年，平均（3.2±2.7）年。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 治疗效果

2.2.1 两组治疗效果比较 联合治疗组有4例在24周时出现HBsAg滴度上升而终止PEG-IFNα-2b治疗，其他40例均联合治疗至少24周，24周时共8例HBsAg阴转，3例发生HBsAg血清转换；其他32例继续PEG-IFNα-2b及恩替卡韦治疗至48周，48周时累计12例HBsAg阴转，累计6例HB-sAg发生血清转换；23例HBsAg下降＜1log停PEG-IFNα-2b继续恩替卡韦治疗；其中5例HBsAg下降≥1log继续PEGIFNα-2b及恩替卡韦治疗至72周，72周时累计15例HBsAg阴转（女4例，男11例），累计9例HBsAg发生血清转换，临床治愈率为34.1%，HBsAg血清转化率20.5%。恩替卡韦单药组治疗72周，仅1例HBsAg阴转，临床治愈率为0.9%。无HBsAg血清转换发生。两组临床治愈率、血清转换率比较差异有统计学意义（P＜0.001），见表1。

表1 两组临床治愈及血清转化比较［n（%）］Table 1 Comparison of clinical cure and seroconversion between the two groups[n(%)]

2.2.2 不同基线HBsAg滴度组治疗效果比较 HBsAg滴度基线＜350 IU/mL组临床治愈率为54.5%（12/22），高于HB-sAg滴度基线＞350 IU/mL组的13.6%（3/22），差异有统计学意义（P=0.004）。

2.2.3 联合治疗24周时HBsAg滴度下降情况分组后治疗效果比较 联合治疗24周时HBsAg较基线下降≥1log组临床治愈率为78.9%（15/19），高于联合治疗24周时HBsAg较基线下降＜1log组的0.0%（0/25），差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.2.4 性别分组后治疗效果比较 男性组临床治愈率为29.7%（11/37），女性组临床治愈率为57.1%（4/7），两组临床治愈率比较差异无统计学意义。

3 讨论

虽然核苷类药物口服方便，能强效抑制HBV复制，可达到基本终点（即生化正常，HBV-DNA检测阴性），但因其对cccDNA作用有限，很难达到HBsAg血清转换，患者仍会发生肝硬化，甚至肝癌。近年来无论是欧洲，或亚太地区的慢性乙型肝炎防治指南[8-9]，还是最新发布的中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版），理想的治疗终点标志是HB-sAg消失。虽然NA较Peg-IFNα对病毒复制的抑制作用更强，但对cccDNA无直接作用，对HBsAg水平下降影响较弱。有研究者对5 409例CHB患者NA治疗随访6年，仅有110例达到HBsAg血清清除的标准（年清除率约0.33%）[10]。据估算NA治疗达到功能性治愈大约需要52.2年。所以大多数NA治疗的CHB患者需长期甚至是终生治疗，除经济负担外，还有随着患者的年龄变老，长期应用核苷类药物的不良反应更需警惕。与NA比较，Peg-IFNα具有直接抗病毒作用和免疫调节双重作用，且具有稳定的免疫控制和疗程相对较短等优势[11]。

本研究结果表明，联合Peg-IFNα-2b治疗至少24周以上，至72周时累计15例HBsAg阴转，临床治愈率为34.1%，与NingQ等[12]的OSST研究结果相符。提示选择合适的患者，是可实现临床治愈的，同时HBsAg滴度基线＜350 IU/mL，或联合治疗24周时HBsAg较基线下降≥1log的患者更易获得临床治愈，给这些患者增强治愈的信心，为实现WTO提出“2030年中国消除乙肝病毒”的目标提供切实可行的治疗方案。同时，本研究中女性比男性临床治愈高，但差异无统计学意义，考虑可能与女性患者例数少有关系，是否女性比男性更易获得临床治愈，未来值得继续探索。

综上所述，核苷（酸）类似物经治慢性乙肝患者联合Peg-IFNα-2b治疗可使部分患者实现乙肝临床治愈，值得临床上推广应用。同时，本研究接受联合治疗的患者例数较少，且随访时间较短，关于更多人群的乙肝临床治愈率及HBsAg清除后乙肝复发率等问题，尚需进一步更大样本、更长时间随访的观察分析。