结节性硬化症一例

孙晓丽，张海红

临床资料

患儿，女，13岁。因面中部多发红褐色丘疹10年，于2019年9月13日就诊。10年前，患儿鼻部、双侧面颊部出现较多粟粒大小、红褐色质硬丘疹，皮损渐增多，无主观不适，未诊治。追溯病史，患儿出生时额部即有多发性黄褐色斑块，逐渐增厚扩大。12年前，躯干、四肢出现多发性白斑；10年前，患儿出现癫痫发作，智力减退，长期口服苯巴比妥、卡马西平等治疗。现患儿癫痫控制平稳，发作频率每月2～3次，情绪激动、紧张、剧烈运动时可诱发。6年前，患儿双手中指甲根部出现肤色赘生物，自行抠除后可复发。患儿及父母否认急慢性传染病史，否认外伤史。患儿生于原籍，自然顺产，父母非近亲结婚。三代家系中无癫痫，无类似皮损家族史及相关遗传病史。体格检查：发育基本正常，沟通表达能力弱，易紧张。皮肤科情况：额部散在黄褐色、融合成条带状的质硬斑块；鼻部、双侧面颊部蝶形分布大量粟粒至米粒大小红褐色质硬丘疹，密集而不融合；躯干、四肢散在10余处柳叶形色素脱失斑片，边界清；背部散在多发肤色质硬丘疹、斑块；双手中指甲根部可见一绿豆大小肤色赘生物，表面光滑，质硬（图1）。实验室及辅助检查：血、尿常规及肝肾功能无异常。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：双额颞枕顶叶皮层下缺血改变；双侧侧脑室旁结节样异常信号（图2）。胸部X线检查、腹部超声及眼底检查均无异常。诊断：结节性硬化症。未予特殊治疗，随访至今病情无进展。

图1 结节性硬化症患儿临床表现

图2 结节性硬化症患儿头颅MRI表现

讨论

结节性硬化症 ( tuberous sclerosis complex, TSC)是一种罕见的多系统、常染色体显性遗传病，以大脑、心脏、肾脏、皮肤和肺的错构瘤为特征，发病率1/6 000～1/10 000[1]。病因是由于抑癌基因TSC1或TSC2突变失活，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路（mTOR）过度活化，细胞增殖失控，在多个器官中形成错构瘤[2]。尽管TSC以常染色体显性遗传方式遗传，但70%患者由散发性突变引起[2]。曾有学者将TCS临床表现概括为血管纤维瘤、癫痫和智力低下三联症，但仅少数患者出现典型的三联症表现[1]。2012年国际结节性硬化症共识更新了TSC诊断标准[1]，主要特征：①色素脱失斑（≥3个，直径≥5 mm）；②面部血管纤维瘤（≥3个）或头部纤维性斑块；③甲周纤维瘤（≥2个）；④鲨革斑；⑤多发性视网膜错构瘤；⑥脑皮质发育不良（包括结节和脑白质辐射状迁移线）；⑦室管膜下结节；⑧室管膜下巨细胞星形细胞瘤；⑨心脏横纹肌瘤；⑩肺淋巴管肌瘤病；⑾肾脏血管平滑肌脂肪瘤。次要特征：①“斑驳状”皮肤改变；②牙釉质点状凹陷（≥3个）；③口腔内纤维瘤（≥2）；④视网膜色素缺失斑；⑤多发肾囊肿；⑥非肾脏错构瘤。具有2个主要特征，或1个主要特征加2个次要特征可确诊；具有1个主要特征，或1个主要特征加1个次要特征，或≥2个次要特征为疑似。基因检测发现TSC1或TSC2基因的致病性突变即可确诊[1]。

由于常染色体显性遗传模式，所有TSC患者均应获取三代家族史，以确定是否有其他家族成员有被诊断的风险。基因检测建议用于遗传咨询，或诊断不明确时[3]。由于TSC涉及多个系统，需要全面评估，如进行头颅MRI、肾脏MRI、胸部CT、眼底等检查，以了解各器官的受累情况及严重程度，并监测病情进展[3]。由于血管平滑肌脂肪瘤和肾脏病变的累积性，肾脏监测尤为重要。2012年TSC共识建议每隔1～3年进行一次肾脏MRI检查，至少每年评估肾功能和血压[3]。

TCS目前尚无法根治，需要多学科团队的协同管理，包括对错构瘤已引起的症状的处理以及避免受影响器官功能丧失的预防处理等[2]。随着TSC1/TSC2基因突变和mTOR过度活化机制的阐明，mTOR抑制剂成为有效的特异性靶向治疗方法[3]。2012年TSC共识突出了mTOR抑制剂的临床治疗地位，如西罗莫司和依维莫司，并明确推荐用于室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮肤血管纤维瘤等的治疗[3]。面部血管纤维瘤发生于约75%TCS患者[1]，可导致严重的面容毁损，影响患者身心健康。激光、冷冻、皮肤磨削术、外科切除术等传统治疗方法为有创操作，需要多次治疗，且不能防止复发。局部外用mTORC1抑制剂西罗莫司软膏或凝胶可能是一种安全有效的方法[4-6]。

本例患儿同时具有色素脱失斑、面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤和鲨革斑4项主要特征，故TSC诊断明确。患儿三代家系中无癫痫和TSC家族史及遗传史，考虑为散发病例。患儿神经系统受累，表现为癫痫、智力减退，双侧侧脑室旁多发硬化改变；其他器官筛查暂未见异常。患儿目前病情稳定，未予特殊处理。现规律随访中，病情无进展。根据2012年TSC共识对患者按各个器官做出的随访管理推荐[3]，对患儿进行病情监测，拟每年进行多器官筛查，以早期发现不良并发症的证据，早期干预。