疏风止咳方联合孟鲁司特治疗小儿咳嗽变异性哮喘临床观察

赵孟强，李 青，张凤亚，赵雪芳，龚兴若，黄春霞

(河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011)

小儿咳嗽变异性哮喘是以长期反复发作性干咳为主要临床表现的一种特殊类型的哮喘[1]，成为引起学龄前期和学龄期儿童慢性咳嗽的常见病种之一。本病以刺激性、持续性咳嗽或反复发作时间超过1个月为特征，多在呼吸道感染、接触冷热空气、油烟异味或情绪激烈等因素刺激下表现加重。小儿咳嗽变异性哮喘相较典型哮喘而言，没有明显的喘息、胸闷、气促等临床症状，又称为隐匿型哮喘、过敏性哮喘或不典型哮喘。相关研究发现，有超过40%的咳嗽变异性哮喘患者最终可能发展为典型哮喘[2]。对于咳嗽变异性哮喘患儿的早发现、早治疗具有重要临床意义。目前临床上常规使用止咳、抗生素等治疗方法使病情得不到根本控制，治疗周期较长，加重经济负担[3]。近年来，中医药治疗小儿咳嗽变异性哮喘的作用逐渐得到重视。本研究观察了疏风止咳方联合孟鲁司特治疗小儿咳嗽变异性哮喘的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准参照《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》[4]标准制定：①持续咳嗽>4周，通常为干咳，常在运动、夜间和(或)凌晨发作或加重；②临床上无感染征象，或经过抗生素长时间治疗无效；③抗哮喘药物诊断性治疗有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。中医诊断标准参照国家中医药管理局医政司《22个专业95个病种中医诊疗方案(合订本)》[5]中的咳嗽风邪袭肺证制定：阵发性干咳或呛咳，咽痒，遇冷空气、异味等因素突发或加重，或夜卧晨起咳嗽加剧，干咳无痰或少痰，舌苔薄白，脉浮或紧。

1.2纳入标准 ①年龄2～12岁；②符合上述小儿咳嗽变异性哮喘西医诊断和中医辨证分型；③近1个月未使用激素及支气管舒张剂治疗；④病程小于1年；⑤签署相关知情同意书。

1.3排除标准 ①依从性差或主动要求退出本研究者；②私自使用其他药物治疗者；③治疗期间，病情加重或发生药物过敏者；④有先天性心脏疾病或经检查肝肾功能不全者。

1.4一般资料 选取2019年1月—2020年1月就诊于河北中医学院第一附属医院儿科门诊的咳嗽变异性哮喘患儿70例，按照随机数字表法分为2组：对照组35例，男22例，女13例；年龄3～12(5.7±2.3)岁；病程1～8(3.90±1.80)个月。观察组35例，男24例，女11例；年龄3～11(5.7±2.2)岁；病程1～7(3.83±1.70)个月。2组患儿的年龄、性别、病程经统计学处理差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经过河北中医学院第一附属医院伦理委员会审核并批准(2019-KY-068)。

1.5治疗方法 对照组给予孟鲁司特钠咀嚼片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20083372；规格：10 mg/片)治疗，年龄<5岁4 mg/次，5～12岁5 mg/次,每晚睡前口服1次。观察组在对照组治疗基础上给予疏风止咳方颗粒随症加减治疗(由河北中医学院第一附属医院中药房提供颗粒剂)，组方：蜜麻黄3～4g、苦杏仁4～8g、清半夏6～9g、陈皮5～8 g、炒紫苏子6～10 g、款冬花6～8 g、荆芥6～10 g、防风6～10 g、川芎6～12 g、甘草3 g。每日1剂，早晚2次分服。2组患儿连续治疗4周。

1.6观察指标

1.6.1临床治疗效果 根据积分法判定，采用尼莫地平法计算积分减少指数。积分减少指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床控制：临床症状消失或基本消失，积分减少指数≥90%；显效：轻微咳嗽，无需用药，70%≤积分减少指数<90%；好转：偶有咳嗽，发作时需用药方能缓解,30%≤积分减少指数<70%；无效: 临床症状无改善或加重，积分减少指数<30%。

1.6.2中医症状评分 参照《中医儿科病证诊断疗效标准》[6]拟定标准，对主要观察的中医症状进行评分。①咳嗽程度。重度：昼夜频繁咳嗽或阵咳，严重影响休息和日常生活5分；中度：频繁咳嗽，但不影响休息和日常生活3分；夜间或晨起偶有咳嗽1分；无咳嗽0分。②咳痰：咳痰多3分，痰量较多2分，咳痰较少1分，无咳痰0分。③咽痒：咽痒重3分，咽痒较重2分，咽痒较轻1分，无咽痒0分。

1.6.3炎症指标 治疗前后分别抽取2组患儿的静脉血，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-4(IL-4)水平、嗜酸性粒细胞(EOS)计数。

1.6.4复发率 疗程结束后随访3个月，统计2组患儿复发率。以再次出现咳嗽变异性哮喘的临床症状为复发。

2 结 果

2.12组患儿临床疗效比较 观察组临床控制14例，显效11例，有效7例，无效3例，总有效率91.4%；对照组临床控制9例，显效8例，有效8例，无效10例，总有效率71.4%。观察组总有效率明显高于对照组(2=4.629，P<0.05)。

2.22组患儿治疗前后中医症状积分比较 治疗后2组患儿中医症状总积分、各单项中医症状(咳嗽、咳痰及咽痒)积分均明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组风邪袭肺型咳嗽变异性哮喘患儿治疗前后中医症状积分比较分)

2.32组患儿治疗前后血清IL-4水平和EOS计数比较 治疗后2组患儿血清IL-4水平和EOS计数均明显下降(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组风邪袭肺型咳嗽变异性哮喘患儿治疗前后血清IL-4水平和EOS计数比较

2.42组患儿复发率比较 在3个月随访周期中，观察组复发6例(18.8%)，对照组复发10例(31.2%)，观察组复发率明显低于对照组，2组比较差异有统计学意义(2=3.896，P<0.05)。

3 讨 论

小儿咳嗽变异性哮喘是不典型哮喘或哮喘前期，反复发作的咳嗽变异性哮喘会进一步损伤气道和肺功能，最终发展为哮喘[7]。现代研究提示，小儿咳嗽变异性哮喘与典型哮喘的发病机制具有一致性，哮喘出现咳嗽、咳痰及喘息等临床症状是由于炎症反应和气道收缩所致[8]。以嗜酸性粒细胞为主的多种炎性细胞、炎症因子共同参与了咳嗽变异性哮喘的发病过程，导致易感个体的气道炎症反应，慢性炎症反应引起气道发生广泛而多变的可逆性气流受限。小儿支气管黏膜比较脆弱，对抵御外界病毒、细菌等感染的能力相对较低，也容易引发气道发生炎症反应[9]。小儿咳嗽变异性哮喘一年四季均可发病，且多在气候多变、冷热交替的春秋时节出现。当有过敏体质或家族遗传倾向的易感儿童受到外界环境的冷热空气、油烟等特殊气味、剧烈活动后或情绪激烈等因素刺激时，EOS和IL-4的增加和聚集均能促进呼吸道炎症浸润并加剧局部炎症反应，气道平滑肌收缩从而使气道狭窄，反应性增高，最终引发或加重患儿咳嗽。

目前临床常用治疗小儿咳嗽变异性哮喘以吸入性糖皮质激素(ICS)、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(LRTA)作为主要推荐药物[10]，此外还有抗组胺药及抗过敏药等。白三烯是引起咳嗽变异性哮喘重要炎症介质之一，孟鲁司特作为一种白三烯受体拮抗剂，对白三烯受体有高度的亲和性与选择性，具有抗炎与抗过敏的作用。其作用机制是阻断人体气道平滑肌中的白三烯与受体之间的相互结合，改变血管通透性，抑制炎性细胞聚集和炎性介质的释放，改善气道平滑肌的炎性浸润，减轻气道的慢性炎症和充血水肿，降低气道的高反应性，从而达到控制炎症、缓解支气管痉挛及气流受限目的[11]。有研究发现，以孟鲁司特为代表的抗白三烯类药物在临床治疗咳嗽变异性哮喘的使用过程中，在一定程度上弥补了糖皮质激素治疗上的不足，长期服用可减轻哮喘症状和改善肺功能[12]。孟鲁司特钠虽然效果显著，但崔秀丽[13]研究发现，长期服用孟鲁司特会导致患儿出现腹泻、呕吐、水肿等不良反应。在本研究中，因观察时间短，并发生明显不良反应。

小儿咳嗽变异性哮喘以反复发作的刺激性、持续性干咳或呛咳作为特征性临床表现。在祖国医学中，古现代诸多学者将其多归为“风咳”范畴。《诸病源候论》记载：“一曰风咳，欲语因咳言不得竟是也。”《医学入门·杂病·咳嗽》中也有“风乘即咳，咳则鼻塞声重，口干喉痒，语未竟而咳”的相关论述。风邪为标，认为风邪是诱发咳嗽的主要原因，该病感风即发，咽痒即咳，咳嗽时发时止，体现了“风盛则痉”的风邪特征。俞景茂认为“风邪”致病为要，风咳致以痉挛，日久入络，加之小儿肺脾体虚，风痰交织，内伏于肺，咳嗽迁延难愈[14]。风邪易从口鼻、皮毛腠理侵袭而入，肺开窍于口鼻，皮毛乃肺之所合，肺为娇脏，故风邪袭人，以肺居多。小儿五脏六腑发育尚不完善，肺常不足，外风犯表，伤及肺卫，肺卫失固，不易祛邪外出，风邪伏于肺络，肺气宣降失衡，气逆而上，发而咳嗽。《保婴撮要·咳嗽》中云：“肺乃脆嫩之脏，而司腠理，若腠理不密，风邪外侵，蕴结于肺，而变咳嗽诸症。”徐荣谦等[15]认为，“风邪”为标，是咳嗽变异性哮喘发病的主要诱因，痰瘀互结，壅阻气道，咳嗽易复。“怪病属痰”，咳嗽日久不愈，伤及肺气，脾肺互为母子相生，子病犯母，而损伤脾胃，脾胃困乏，而津液输布失司，水湿凝聚为痰，上贮于肺。小儿咳嗽反复，或因咳久伤气，或因宿痰伏肺壅塞气机，久病入络，导致体内气血流行不畅，渐而成瘀，瘀血阻络，内外合邪，病势缠延难愈[16]。肺气失畅而致久病成瘀，故治疗久咳时加用川芎、桃仁等活血化瘀药，使气行血畅，利于宣降肺气。所以在临床治疗该病时，疏风与化痰兼并，活血则贯穿始终。本组方以疏风止咳、化痰平喘、活血通络为治疗原则。麻黄发散风寒，宣肺平喘。《主治秘诀》中道“麻黄味之甘、辛，气味轻薄，轻清而浮。其之所用去寒邪一也，肺经本二也，发散风寒三也……”《本草经疏》中有云：“卫中风寒之邪既散，则上来诸证自除矣。”对麻黄疏散体表风寒之邪也有相关论述。苦杏仁止咳平喘，降利肺气。《本草经疏》云：“杏仁润利而下行，苦温而散滞，则咳逆上气除矣。”《伤寒论》中论述治喘方中也以麻黄配杏仁居多。麻杏相配，一宣一降，祛风邪兼理喘咳，共为君药；治痰用药，一味止咳不易取效，清半夏、陈皮、炒紫苏子、款冬花等药相伍以降气化痰，润肺止咳为臣药；宋康常用荆芥、防风，荆芥辛温，善于发散上焦风寒；防风为“风药之润剂”，两药相使为用，长于祛风止痉、散寒解表[17]；川芎活血通络为佐药；甘草调和诸药。现代药理研究报道，麻黄所含的活性成分主要为麻黄碱类生物碱和挥发油，麻黄碱产生拟肾上腺作用，具有松弛支气管平滑肌、抗过敏等作用。麻黄炮制后化学成分变化，增强了止咳平喘的功效。苦杏仁所含苦杏仁苷能够产生微量的氢氰酸，氢氰酸可对呼吸中枢产生抑制作用，使呼吸运动趋于平缓，从而起到镇咳平喘的作用[18]。半夏、款冬花有镇咳平喘的作用。疏风宣肺之品如荆芥、防风有较好抗炎症、抗过敏作用，且川芎有改善血液循环、抗过敏之用。诸药并用，以宣降肺气，祛风散寒，疏通经络，则喘咳诸证自除。

本研究结果表明，疏风止咳方联合孟鲁司特治疗风邪袭肺型小儿咳嗽变异性哮喘，紧贴临床、立方严谨，既符合临床治疗规范，又发挥了中医药辨证施治的优势，实现了个体化治疗，取得了良好的临床疗效，可有效缓解咳嗽变异性哮喘患儿症状，减轻患儿局部炎症反应，并降低小儿咳嗽变异性哮喘的复发率，易于家长接受，值得临床进一步推广研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。